Studie k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a klinické aktivity kombinace RO6870810 a venetoclaxu, s rituximabem nebo bez něj, u účastníků s relapsem/refrakterním DLBCL a/nebo lymfomem z B-buněk vysokého stupně a/nebo s lymfomem z B-buněk vysokého stupně MYC a/nebo BCL2 a/nebo BCL6

Kritéria pro zařazení

• Stav výkonnosti kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Očekávaná délka života > 3 měsíce podle hodnocení výzkumníka.
• Část 1 a část 2 Skupina 1: Účastníci s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) relabujícím nebo refrakterním na ≥ 1 cyklus chemoterapie včetně anti-CD20 monoklonální protilátky a nejsou způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) (včetně řádného na chemorefrakterní onemocnění). Účastníci s transformovanou FL jsou způsobilí, za předpokladu, že histologie DLBCL nebo HGBL-DH/TH je biopsií potvrzena před vstupem do studie a byl podán léčebný režim, jak je popsáno výše. Sponzor si ponechává možnost omezit počet účastníků zapsaných s transformovanou FL.

Část 2, Skupina 2: Pacienti s identifikací DE-DLBCL (exprese MYC ≥ 40 %, BCL2 > 50 %) nebo HGBL-DH/TH, relabující nebo refrakterní na >= 1 cyklus chemoterapie včetně anti-CD20 monoklonální protilátky, a nejsou způsobilé pro ASCT (včetně kvůli chemorefrakternímu onemocnění). Pacienti s transformovaným folikulárním lymfomem (FL) jsou způsobilí, za předpokladu, že histologie DE-DLBCL a/nebo HGBL-DH/TH je biopsií potvrzena před vstupem do studie a byl podán léčebný režim, jak je popsáno výše. Sponzor si ponechává možnost omezit počet účastníků zapsaných s transformovanou FL.

• Část 1 a Část 2: Ochota poskytnout protokolem specifikovanou biopsii nádoru: při screeningu čerstvé biopsie (pokud není k dispozici archivní biopsie tkáně méně než 3 měsíce před léčbou a bez interkurentní léčby); Část 2: Ochota poskytnout další biopsii v cyklu 2 Den 15 (+ 2 dny).

• Přijatelná funkce jater, jak je uvedeno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN). (Můžou být zařazeni účastníci se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3 × ULN).
  • Aspartáttransamináza (AST; SGOT), alanintransamináza (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (nebo ≤ 5 × ULN, je-li přítomno nádorové postižení (játra).
  • Gama-glutamyltransferáza (GGT) alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN.

• Přijatelná funkce ledvin, jak je uvedeno níže:

  • Clearance kreatininu (CrCl) vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce ≥ 60 ml/min.

• Přijatelný hematologický stav (růstové faktory nelze použít během předchozích 7 dnů), jak je uvedeno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μl
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000 (trombocytů/μl)
• Nekontrolovaná symptomatická hyperkalcémie.

• Přijatelný stav koagulace, jak je uvedeno níže:

  • Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,2 × ULN (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu, pokud dostáváte antikoagulační léčbu, bude způsobilost vycházet z mezinárodního normalizovaného poměru [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (pokud nepodstupuje antikoagulační léčbu).
  • Pokud dostáváte warfarin: INR ≤ 3,0 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou studijní terapie).
• Přijatelný způsob antikoncepce

Kritéria vyloučení

• Současný lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální infiltrace.
• Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo známé onemocnění perikardu.
• Fredericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muž), nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT.
• Jakákoli abnormalita elektrokardiogramu (EKG), která by podle názoru zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii.
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce do 7 dnů od vstupu do studie vyžadující systémovou léčbu.
• Klinicky významné poškození dýchání
• Senzorická nebo motorická neuropatie ≥ 3. stupně.
• Jakákoli nežádoucí reakce stupně >1 (podle NCI CTCAE 4.03), která nebyla vyřešena předchozí léčbou a nebyla snadno zvládnuta a kontrolována podpůrnou péčí.
• Závažné nezhoubné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu.
• Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Anamnéza jiné malignity během 2 let před screeningem, s výjimkou duktálního karcinomu in situ nevyžadujícího chemoterapii, vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu, lokalizovaného karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleasonovo skóre ≤ 7) ne vyžadující léčbu nebo vhodně léčenou rakovinu dělohy stadia I.
• Dokončení ASCT do 100 dnů před 1. dnem 1. cyklu.

• Předchozí standardní nebo výzkumná protinádorová léčba, jak je uvedeno níže:

  • Radioimunokonjugát 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před 1. dnem cyklu 1.
  • Léčba monoklonální protilátkou nebo konjugátem protilátka-lék (ADC) během 3 týdnů před 1. dnem cyklu 1.
  • Radioterapie, chemoterapie nebo cílená léčba malými molekulami během 2 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.
  • Terapie T-buňkami CAR 30 dní před 1. dnem cyklu 1.
• Historie velké transplantace pevných orgánů (tj. srdce, plíce, játra a ledviny).
• Historie alogenní transplantace kostní dřeně.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před 1. dnem 1. cyklu.

• Léčba systémovými kortikosteroidy ≥ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu z důvodů léčby nelymfomů. Pro nižší přijatelné dávky je vyžadována dokumentace stabilní dávky po dobu alespoň 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.

  18. Léčba silnými až středně silnými inhibitory CYP3A nebo středně silnými induktory CYP3A během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Léčba silnými induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou studijní léčby RO6870810/venetoklax.
• Konzumace grapefruitů, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicového ovoce do 3 dnů před první dávkou venetoklaxu.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají jakoukoli jinou hodnocenou látku ((jinou než protirakovinnou terapii, jak je specifikována ve vylučovacích kritériích číslo 13) nebo dostali hodnocenou látku během 30 dnů nebo 5 poločasů před 1. dnem cyklu 1, podle toho, co je delší .
• Předchozí léčba bromodoménou s malou molekulou a extra terminálním (BET) inhibitorem rodiny.
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Přítomnost pozitivních výsledků testů na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HcAb) (pro účastníky, kteří dostávají režim zahrnující rituximab)
• Těhotná nebo kojící žena.
• Významná alergie na biologickou farmaceutickou terapii, která podle názoru zkoušejícího představuje pro účastníka zvýšené riziko.
• Nekontrolovaná rakovinová bolest. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením do studie.
• Závažná alergická nebo anafylaktická reakce na humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze (pro účastníky, kteří dostávají režim zahrnující rituximab).
• Známá citlivost nebo alergie na myší produkty nebo jakoukoli složku RO6870810, venetoklax nebo rituximab.