Une étude visant à évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité clinique de l'association de RO6870810 et de Venetoclax, avec ou sans rituximab, chez des participants atteints d'un LDGCB récidivant/réfractaire et/ou d'un lymphome à cellules B de haut grade et/ou d'un lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et/ou BCL2 et/ou BCL6

Critère d'intégration

• Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Espérance de vie> 3 mois selon l'évaluation de l'investigateur.
• Partie 1 et Partie 2 Groupe 1 : Participants atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaires à ≥ 1 cure de chimiothérapie comprenant un anticorps monoclonal anti-CD20, et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (ASCT) (y compris à la maladie chimioréfractaire). Les participants atteints de LF transformé sont éligibles, à condition que l'histologie DLBCL ou HGBL-DH/TH soit confirmée par biopsie avant l'entrée dans l'étude et qu'un schéma thérapeutique tel que décrit ci-dessus ait été administré. Le commanditaire conserve la possibilité de limiter le nombre de participants inscrits avec un LF transformé.

Partie 2, Groupe 2 : Patients identifiés avec DE-DLBCL (expression MYC ≥40 %, BCL2 > 50 %) et/ou HGBL-DH/TH, en rechute ou réfractaire à >= 1 cure de chimiothérapie comprenant un anticorps monoclonal anti-CD20, et non éligible à l'ASCT (y compris en raison d'une maladie chimioréfractaire). Les patients atteints de lymphome folliculaire transformé (FL) sont éligibles, à condition que l'histologie DE-DLBCL et/ou HGBL-DH/TH soit confirmée par biopsie avant l'entrée dans l'étude et qu'un schéma thérapeutique tel que décrit ci-dessus ait été administré. Le commanditaire conserve la possibilité de limiter le nombre de participants inscrits avec un LF transformé.

• Partie 1 et Partie 2 : Disposé à fournir la ou les biopsie(s) tumorale(s) spécifiée(s) dans le protocole : lors du dépistage, une biopsie fraîche (si aucun tissu de biopsie d'archives de moins de 3 mois avant le traitement et sans traitement intercurrent n'est disponible) ; Partie 2 : Disposé à fournir une biopsie supplémentaire au cycle 2 jour 15 (+ 2 jours).

• Fonction hépatique acceptable, comme spécifié ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN). (Les participants atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inscrits).
  • Aspartate transaminase (AST ; SGOT), alanine transaminase (ALT ; SGPT) ≤ 2,5 × LSN, (ou ≤ 5 × LSN si une atteinte tumorale (foie) est présente).
  • Gamma-glutamyl transférase (GGT) Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN.

• Fonction rénale acceptable, comme spécifié ci-dessous :

  • Clairance de la créatinine (CrCl) calculée par la formule de Cockroft-Gault ≥ 60 mL/min.

• Statut hématologique acceptable (les facteurs de croissance ne peuvent pas être utilisés dans les 7 jours précédents), tel que spécifié ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/μL
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000 (plaquettes/μL)
• Hypercalcémie symptomatique non contrôlée.

• État de coagulation acceptable, tel que spécifié ci-dessous :

  • Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,2 × LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant, si vous recevez un traitement anticoagulant, l'éligibilité sera basée sur le rapport international normalisé [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (sauf si traitement anticoagulant).
  • Si vous recevez de la warfarine : INR ≤ 3,0 et aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude).
• Méthode de contraception acceptable

Critère d'exclusion

• Lymphome actuel du système nerveux central (SNC) ou infiltration leptoméningée.
• Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde, au cours des 6 derniers mois, arythmie instable ou maladie péricardique connue.
• Intervalle QT corrigé de Fredericia (QTcF)> 470 msec (femme) ou> 450 msec (homme), ou antécédents de syndrome du QT long congénital.
• Toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude nécessitant un traitement systémique.
• Insuffisance respiratoire cliniquement importante
• Neuropathie sensorielle ou motrice de grade ≥ 3.
• Tout effet indésirable de grade> 1 (selon le NCI CTCAE 4.03) non résolu par les traitements précédents et non facilement géré et contrôlé avec des soins de soutien.
• Maladie grave non maligne qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome canalaire in situ ne nécessitant pas de chimiothérapie, du carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière appropriée, du carcinome cutané non mélanome, du cancer de la prostate localisé de bas grade (score de Gleason ≤ 7) non nécessitant un traitement ou un cancer de l'utérus de stade I traité de manière appropriée.
• Achèvement de l'ASCT dans les 100 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1.

• Traitement anticancéreux standard ou expérimental antérieur, tel que spécifié ci-dessous :

  • Radio-immunoconjugué 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue avant le jour 1 du cycle 1.
  • Traitement par anticorps monoclonal ou conjugué anticorps-médicament (ADC) dans les 3 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.
  • Radiothérapie, chimiothérapie ou thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.
  • Thérapie CAR T-cell 30 jours avant le jour 1 du cycle 1.
• Antécédents de greffe d'organe solide majeur (c.-à-d. cœur, poumons, foie et rein).
• Antécédents d'une allogreffe de moelle osseuse.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1.

• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ≥ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent, pour des raisons de traitement non lymphomateuses. Pour les doses acceptables inférieures, la documentation d'une dose stable pendant au moins 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1 est requise.

  18. Traitement avec des inhibiteurs puissants à modérés du CYP3A ou des inducteurs modérés du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude de RO6870810/vénétoclax.
• Consommation de pamplemousses, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de carambole dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax.
• Participants qui reçoivent actuellement tout autre agent expérimental ((autre qu'un traitement anticancéreux tel que spécifié dans le critère d'exclusion numéro 13) ou qui ont reçu un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant le jour 1 du cycle 1, selon la plus longue .
• Traitement antérieur avec une petite molécule de bromodomaine et un inhibiteur de la famille extra-terminal (BET).
• Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Présence de résultats de test positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps anti-hépatite C (HcAb) (pour les participants recevant un régime comprenant du rituximab)
• Femme enceinte ou allaitante.
• Allergie importante à une thérapie pharmaceutique biologique qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque accru pour le participant.
• Douleur cancéreuse incontrôlée. Les participants nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
• Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique sévère aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins (pour les participants recevant un régime comprenant du rituximab).
• Sensibilité ou allergie connue aux produits murins ou à tout composant du RO6870810, du vénétoclax ou du rituximab.