Uno studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività clinica della combinazione di RO6870810 e Venetoclax, con o senza rituximab, in partecipanti con DLBCL recidivato/refrattario e/o linfoma a cellule B di alto grado e/o linfoma a cellule B di alto grado con MYC e/o BCL2 e/o BCL6

Criterio di inclusione

• Stato delle prestazioni ECOG (Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
• Aspettativa di vita >3 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Parte 1 e Parte 2 Gruppo 1: Partecipanti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario a ≥ 1 ciclo di chemioterapia incluso un anticorpo monoclonale anti-CD20 e non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) (incluso alla malattia chemiorefrattaria). I partecipanti con FL trasformato sono idonei, a condizione che l'istologia DLBCL o HGBL-DH/TH sia confermata dalla biopsia prima dell'ingresso nello studio e che sia stato somministrato un regime di trattamento come descritto sopra. Lo Sponsor si riserva la facoltà di limitare il numero di partecipanti iscritti con FL trasformato.

Parte 2, Gruppo 2: Pazienti identificati con DE-DLBCL (espressione MYC ≥40%, BCL2 > 50%) e/o HGBL-DH/TH, recidivati ​​o refrattari a >= 1 ciclo di chemioterapia comprendente un anticorpo monoclonale anti-CD20, e non idoneo per ASCT (anche a causa di malattia chemiorefrattaria). I pazienti con linfoma follicolare trasformato (FL) sono eleggibili, a condizione che l'istologia DE-DLBCL e/o HGBL-DH/TH sia confermata dalla biopsia prima dell'ingresso nello studio e che sia stato somministrato un regime di trattamento come descritto sopra. Lo Sponsor si riserva la facoltà di limitare il numero di partecipanti iscritti con FL trasformato.

• Parte 1 e Parte 2: Disponibilità a fornire le biopsie tumorali specificate dal protocollo: allo screening una nuova biopsia (se non è disponibile alcun tessuto bioptico d'archivio di meno di 3 mesi prima del trattamento e senza trattamento intercorrente); Parte 2: Disponibilità a fornire una biopsia aggiuntiva al Ciclo 2 Giorno 15 (+ 2 giorni).

• Funzionalità epatica accettabile, come specificato di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN). (Possono essere arruolati partecipanti con malattia di Gilbert nota che ha bilirubina sierica ≤ 3 × ULN).
  • Aspartato transaminasi (AST; SGOT), alanina transaminasi (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (o ≤ 5 × ULN se è presente coinvolgimento tumorale (fegato)).
  • Gamma-glutamil transferasi (GGT) fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN.

• Funzionalità renale accettabile, come specificato di seguito:

  • Clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockroft-Gault di ≥ 60 mL/min.

• Stato ematologico accettabile (i fattori di crescita non possono essere utilizzati nei 7 giorni precedenti), come specificato di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/μL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000 (piastrine/μL)
• Ipercalcemia sintomatica incontrollata.

• Stato di coagulazione accettabile, come specificato di seguito:

  • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 × ULN (a meno che non si riceva terapia anticoagulante, se si riceve terapia anticoagulante, l'idoneità sarà basata sul rapporto internazionale normalizzato [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante).
  • In caso di trattamento con warfarin: INR ≤ 3,0 e nessun sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia in studio).
• Metodo di contraccezione accettabile

Criteri di esclusione

• Attuale linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o infiltrazione leptomeningea.
• Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio, negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o malattia pericardica nota.
• Intervallo QT corretto di Fredericia (QTcF) >470 msec (femmine) o >450 msec (maschi), o storia di sindrome congenita del QT lungo.
• Qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, entro 7 giorni dall'ingresso nello studio che richiedono una terapia sistemica.
• Compromissione respiratoria clinicamente importante
• Neuropatia sensoriale o motoria di grado ≥ 3.
• Qualsiasi reazione avversa di grado >1 (secondo NCI CTCAE 4.03) irrisolta da precedenti trattamenti e non prontamente gestita e controllata con cure di supporto.
• Malattia grave non maligna che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
• Storia di altri tumori maligni nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma duttale in situ che non richiede chemioterapia, carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma della prostata localizzato di basso grado (punteggio di Gleason ≤ 7) non che richiedono un trattamento o cancro uterino di stadio I opportunamente trattato.
• Completamento dell'ASCT entro 100 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo1.

• Precedente terapia antitumorale standard o sperimentale, come specificato di seguito:

  • Radio-immunoconiugato 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più lungo prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
  • Terapia con anticorpi monoclonali o anticorpo-farmaco coniugato (ADC) entro 3 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.
  • Radioterapia, chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.
  • Terapia con cellule CAR-T 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Storia di trapianto di organi solidi importanti (cioè cuore, polmoni, fegato e reni).
• Storia di un trapianto allogenico di midollo osseo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

• Trattamento con corticosteroidi sistemici ≥ 20 mg/die di prednisone o equivalente, per motivi diversi dal trattamento del linfoma. Per dosi accettabili inferiori, è richiesta la documentazione di una dose stabile per almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

  18. Trattamento con inibitori del CYP3A da forti a moderati o induttori moderati del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Trattamento con potenti induttori del CYP3A nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio di RO6870810/venetoclax.
• Consumo di pompelmi, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata che contiene arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax.
• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale ((diverso dalla terapia antitumorale come specificato nei criteri di esclusione numero 13) o hanno ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite prima del Giorno 1 del Ciclo 1, a seconda di quale sia il più lungo .
• Trattamento precedente con bromodominio a piccola molecola e inibitore della famiglia extra terminale (BET).
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Presenza di risultati positivi del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per gli anticorpi dell'epatite C (HcAb) (per i partecipanti che ricevono un regime che include rituximab)
• Donna incinta o che allatta.
• Allergia significativa a una terapia farmaceutica biologica che, a parere dello sperimentatore, pone un rischio maggiore per il partecipante.
• Dolore oncologico incontrollato. I partecipanti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
• Storia di grave reazione allergica o anafilattica agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini (per i partecipanti che ricevono un regime che include rituximab).
• Sensibilità o allergia nota ai prodotti murini o a qualsiasi componente di RO6870810, venetoclax o rituximab.