Thérapie cellulaire combinée CAR-T ciblant les hémopathies malignes

Arrière-plan:

Les lymphocytes T modifiés avec le gène du récepteur d'antigène chimérique lentiviral (CAR) ont été étudiés dans différents contextes cliniques. Des succès récents suggèrent que l'augmentation de la signalisation costimulation dans la conception CAR est essentielle pour une efficacité à long terme. Plusieurs rapports cliniques indiquent que de nombreux patients rechutent encore et développent des cellules cancéreuses CD19 négatives après une thérapie ciblée CD19. Ainsi, pour empêcher la cible de s'échapper et améliorer les effets thérapeutiques, les cellules T modifiées par le gène CAR ciblant CD20, CD22, CD30, CD38, CD70 ou CD123 sont considérées comme s'appliquant avec les cellules CD19 CAR-T.

L'activation de la réponse des lymphocytes T à une charge tumorale élevée peut induire une réponse sévère. Pour augmenter la sécurité, une nouvelle conception utilisant un gène de fusion inductible de la caspase 9 a été incorporée dans le gène CAR. Un vecteur lentiviral CAR de 4e génération (4SCAR) portant plusieurs signaux costimulateurs pour CD28/CD137/CD27 plus un gène apoptotique inductible de la caspase 9 a été établi. Cette étude vise à évaluer les activités d'une combinaison de cellules T modifiées par le gène CAR pour cibler les cellules cancéreuses sur la base de conceptions spécifiques de gènes d'anticorps à chaîne unique CD19/CD20/CD22/CD30/CD38/CD70/CD123 (4SCAR19/20/22/30 /38/70/123).

Objectif:

Évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'administration de lymphocytes T 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 et 4SCAR123 à des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B mixtes CD19 positives et négatives après un régime de conditionnement à base de cyclophosphamide/fludarabine.

Admissibilité:

Patients âgés de plus de 6 mois atteints de tumeurs malignes à cellules B CD19 positives ou négatives qui ont récidivé après ou réfractaires au traitement standard et qui sont considérées comme incurables avec le traitement standard.

Conception:

Les participants seront sélectionnés sur la base du phénotype des cellules cancéreuses analysé à l'aide de méthodes de cytométrie en flux ou de coloration immunohistochimique. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront obtenues par aphérèse. Du jour -5 au jour -7, les cellules T des PBMC seront activées et enrichies, ce qui sera suivi par la transduction lentivirale 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 et 4SCAR123. Le temps total de préparation des cellules est d'environ 5 à 7 jours. Les participants recevront un régime de conditionnement préparatif comprenant du cyclophosphamide/fludarabine pour préparer leur système immunitaire à accueillir les cellules CAR T modifiées. Le régime de préparation dépendra de l'état immunitaire des patients, ce qui est compatible avec le régime de conditionnement de chimiothérapie standard. Les participants recevront une perfusion des lymphocytes T modifiés 4SCAR19 et 4SCAR20/22/30/38/70/123 et seront suivis de près pour les réponses liées au traitement. Les participants seront surveillés en continu pour les cellules CAR T et les réponses cliniques dans un calendrier prédéfini.