Kombination CAR-T cellterapi inriktad på hematologiska maligniteter

Bakgrund:

T-celler modifierade med genen för lentiviral chimär antigenreceptor (CAR) har studerats i olika kliniska miljöer. De senaste framgångarna tyder på att ökad samstimulerande signalering i CAR-designen är avgörande för långsiktig effektivitet. Flera kliniska rapporter indikerar att många patienter fortfarande återfaller och utvecklade CD19-negativa cancerceller efter CD19 riktad terapi. För att förhindra att målen flyr och förbättra de terapeutiska effekterna, anses CAR genmodifierade T-celler riktade mot CD20, CD22, CD30, CD38, CD70 eller CD123 tillämpas tillsammans med CD19 CAR-T-celler.

Aktivering av T-cellssvar på hög tumörbelastning kan inducera ett allvarligt svar. För att öka säkerheten har en ny design som använder en inducerbar kaspas 9-fusionsgen införlivats i CAR-genen. En fjärde generationens CAR lentiviral vektor (4SCAR) som bär flera samstimulerande signaler för CD28/CD137/CD27 plus en inducerbar apoptotisk kaspas 9-gen har etablerats. Denna studie syftar till att utvärdera aktiviteterna hos en kombination av CAR genmodifierade T-celler för att rikta cancerceller baserat på specifika CD19/CD20/CD22/CD30/CD38/CD70/CD123 enkelkedjiga antikroppsgendesigner (4SCAR19/20/22/30) /38/70/123).

Mål:

För att utvärdera säkerhet och effekt av administrering av 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 och 4SCAR123 T-celler till patienter med blandade CD19-positiva och negativa B-cellsmaligniteter efter en cyklofosfamid-/fludarabinbaserad tillstånd.

Behörighet:

Patienter äldre än 6 månader gamla med CD19-positiva eller negativa B-cellsmaligniteter som har återkommit efter eller refraktära mot standardterapi och som anses obotliga med standardbehandling.

Design:

Deltagarna kommer att screenas baserat på cancercellsfenotyp analyserad med flödescytometri eller immunhistokemiska färgningsmetoder. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) kommer att erhållas genom aferes. På dag -5 till -7 kommer T-celler från PBMC att aktiveras och berikas, vilket kommer att följas av 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 och 4SCAR123 lentiviral transduktion. Den totala cellberedningstiden är cirka 5-7 dagar. Deltagarna kommer att få en förberedande konditioneringskur som omfattar cyklofosfamid/fludarabin för att förbereda sitt immunsystem för att ta emot de modifierade CAR T-cellerna. Den förberedande kuren kommer att bero på immuntillståndet hos patienter, vilket överensstämmer med standard kemoterapibehandlingsregimen. Deltagarna kommer att få en infusion av de modifierade 4SCAR19 och 4SCAR20/22/30/38/70/123 T-cellerna och följas noga upp för behandlingsrelaterade svar. Deltagarna kommer att kontinuerligt övervakas för CAR T-celler och kliniska svar i en förinställd tidslinje.