Terapia combinada de células CAR-T dirigida a neoplasias malignas hematológicas

Fondo:

Las células T modificadas con el gen del receptor de antígeno quimérico lentiviral (CAR) se han estudiado en diferentes entornos clínicos. Los éxitos recientes sugieren que el aumento de la señalización coestimuladora en el diseño CAR es fundamental para la eficacia a largo plazo. Varios informes clínicos indican que muchos pacientes aún recaen y desarrollan células cancerosas negativas para CD19 después de la terapia dirigida a CD19. Por lo tanto, para evitar que el objetivo se escape y mejorar los efectos terapéuticos, se considera que las células T modificadas con el gen CAR dirigidas a CD20, CD22, CD30, CD38, CD70 o CD123 se aplican junto con las células CAR-T CD19.

La activación de la respuesta de las células T a una carga tumoral elevada puede inducir una respuesta grave. Para aumentar la seguridad, se ha incorporado en el gen CAR un diseño novedoso que utiliza un gen de fusión de caspasa 9 inducible. Se ha establecido un vector lentiviral CAR de cuarta generación (4SCAR) que transporta múltiples señales coestimuladoras para CD28/CD137/CD27 más un gen de caspasa 9 apoptótica inducible. Este estudio tiene como objetivo evaluar las actividades de una combinación de células T modificadas con el gen CAR para atacar las células cancerosas en función de diseños de genes de anticuerpos de cadena única CD19/CD20/CD22/CD30/CD38/CD70/CD123 específicos (4SCAR19/20/22/30 /38/70/123).

Objetivo:

Evaluar la seguridad y la eficacia de la administración de células T 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 y 4SCAR123 a pacientes con neoplasias malignas mixtas de células B positivas y negativas para CD19 después de un régimen de acondicionamiento basado en ciclofosfamida/fludarabina.

Elegibilidad:

Pacientes mayores de 6 meses con neoplasias malignas de células B positivas o negativas para CD19 que han recidivado después o son refractarias a la terapia estándar y se consideran incurables con el tratamiento estándar.

Diseño:

Los participantes serán evaluados en función del fenotipo de las células cancerosas analizado mediante citometría de flujo o métodos de tinción inmunohistoquímica. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se obtendrán mediante aféresis. En los días -5 a -7, las células T de PBMC se activarán y enriquecerán, lo que será seguido por la transducción lentiviral 4SCAR19, 4SCAR20, 4SCAR22, 4SCAR30, 4SCAR38, 4SCAR70 y 4SCAR123. El tiempo total de preparación de las células es de aproximadamente 5-7 días. Los participantes recibirán un régimen de acondicionamiento preparatorio que comprende ciclofosfamida/fludarabina para preparar su sistema inmunitario para adaptarse a las células CAR T modificadas. El régimen preparatorio dependerá de la condición inmunológica de los pacientes, que es consistente con el régimen de acondicionamiento de quimioterapia estándar. Los participantes recibirán una infusión de las células T 4SCAR19 y 4SCAR20/22/30/38/70/123 modificadas y se les hará un seguimiento de cerca para determinar las respuestas relacionadas con el tratamiento. Los participantes serán monitoreados continuamente en busca de células CAR T y respuestas clínicas en un cronograma preestablecido.