Maladie pulmonaire sclérodermique (SLS)
Cyclophosphamide versus placebo dans l'étude pulmonaire sur la sclérodermie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
ARRIÈRE-PLAN:
La sclérodermie systémique est une maladie du tissu conjonctif d'étiologie inconnue caractérisée par une lésion microvasculaire et une fibrose excessive de la peau et des viscères. Aux États-Unis, 5 000 à 10 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Environ 80 % de ces personnes finiront par développer un certain degré d'atteinte pulmonaire, et la maladie pulmonaire restrictive (fibrose interstitielle) est désormais la principale cause de morbidité et de mortalité dans la sclérodermie systémique. Une alvéolite inflammatoire serait le précurseur de la fibrose pulmonaire interstitielle dans la sclérodermie systémique. Un traitement efficace pour la maladie pulmonaire interstitielle SSc n'a pas encore été identifié. Le cyclophosphamide (CYC) est déjà largement utilisé par les rhumatologues désespérés de faire quelque chose pour stopper le déclin rapide de la fonction pulmonaire chez les patients SSC. Ainsi, le moment est venu de réaliser un essai contrôlé par placebo du CYC dans cette maladie.
La sclérodermie pulmonaire frappe toutes les races et est plus répandue chez les femmes pendant leurs années de procréation, d'éducation des enfants et de travail. Un résultat positif de cet essai, démontrant que le cyclophosphamide oral a un effet bénéfique sur la fibrose pulmonaire, serait d'une grande importance en offrant une base scientifique pour le traitement. De même, un résultat négatif, ne démontrant aucun avantage du traitement par cyclophosphamide, serait également important pour éviter un traitement dangereux et coûteux qui est maintenant largement utilisé.
NARRATIF DE CONCEPTION :
Multicentrique, contrôlé par placebo, randomisé, en double aveugle. Les sujets sont recrutés dans 12 centres cliniques et randomisés pour recevoir 2 mg/kg/jour de cyclophosphamide ou un placebo. Des visites de suivi pour des évaluations pulmonaires ont lieu tous les trois mois pendant deux ans après le traitement. Si les patients échouent au traitement par cyclophosphamide, on leur proposera de l'azathioprine pour le reste de l'essai de 24 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude est l'évolution de la capacité vitale forcée à la fin des 12 mois de traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la qualité de vie, l'activité et les indices de dyspnée, ainsi que la capacité de diffusion du monoxyde de carbone. Fin du recrutement en décembre 2003.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de sclérodermie systémique limitée ou diffuse s'ils présentaient des signes d'alvéolite active à l'examen du liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) (défini comme une neutrophilie ≥ 3 %, une éosinophilie ≥ 2 % ou les deux) à la tomodensitométrie thoracique à haute résolution ( CT), toute opacité dépolie,
- Apparition du premier symptôme de sclérodermie autre que le phénomène de Raynaud au cours des sept années précédentes,
- Un FVC entre 45 et 85 pour cent de la valeur prédite
- Dyspnée d'effort de grade 2 selon l'instrument de base de l'indice de dyspnée de Mahler (mesurée à l'aide de la composante de l'ampleur de la tâche).
Critère d'exclusion:
- Une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DlCO) en une seule respiration inférieure à 30 % de la valeur prévue,
- Antécédents de tabagisme au cours des six mois précédents, autres anomalies pulmonaires cliniquement significatives,
- Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement médicamenteux.
- Patients prenant de la prednisone à une dose supérieure à 10 mg par jour, ceux ayant été préalablement traités pendant plus de quatre semaines par du cyclophosphamide oral ou ayant reçu deux doses intraveineuses ou plus,
- Patients ayant récemment reçu d'autres médicaments potentiellement modificateurs de la maladie.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cylophosphamide
Le cyclophosphamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb) a été initié avec une dose de 1 mg par kilogramme de poids corporel par jour (à 25 mg près).
Les doses ont été augmentées mensuellement d'une gélule jusqu'à 2 mg par kilogramme.
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Le cyclophosphamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb) a été initié avec une dose de 1 mg par kilogramme de poids corporel par jour (à 25 mg près).
Les doses ont été augmentées mensuellement d'une gélule jusqu'à 2 mg par kilogramme.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Gélules assorties à la dose de 25 mg
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Gélules assorties 25 mg
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Capacité vitale forcée
Délai: 12 mois
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Le critère de jugement principal était la capacité vitale forcée (CVF, exprimée en pourcentage de la valeur prédite) à 12 mois, après ajustement sur la CVF initiale.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Capacité pulmonaire totale
Délai: 12 mois
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exprimé en pourcentage de la valeur prédite
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12 mois
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DLCO
Délai: 12 mois
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capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Maureen Mayes, The University of Texas Health Science Center, Houston
Publications et liens utiles
Publications générales
- Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120.
- Khanna D, Clements PJ, Volkmann ER, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Roth MD, Distler O, Tashkin DP. Minimal Clinically Important Differences for the Modified Rodnan Skin Score: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Arthritis Res Ther. 2019 Jan 16;21(1):23. doi: 10.1186/s13075-019-1809-y.
- Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Kim GH, Goldin J, Volkmann ER, Roth MD, Tashkin DP, Khanna D. Reliability and minimal clinically important differences of forced vital capacity: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 1;197(5):644-652. doi: 10.1164/rccm.201709-1845OC. Epub 2017 Nov 3.
- Namas R, Tashkin DP, Furst DE, Wilhalme H, Tseng CH, Roth MD, Kafaja S, Volkmann E, Clements PJ, Khanna D; Participants in the Scleroderma Lung Study I and members of the Scleroderma Lung Study II Research Group. Efficacy of Mycophenolate Mofetil and Oral Cyclophosphamide on Skin Thickness: Post Hoc Analyses From Two Randomized Placebo-Controlled Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Mar;70(3):439-444. doi: 10.1002/acr.23282. Epub 2018 Feb 9.
- Kim HJ, Tashkin DP, Gjertson DW, Brown MS, Kleerup E, Chong S, Belperio JA, Roth MD, Abtin F, Elashoff R, Tseng CH, Khanna D, Goldin JG. Transitions to different patterns of interstitial lung disease in scleroderma with and without treatment. Ann Rheum Dis. 2016 Jul;75(7):1367-71. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208929. Epub 2016 Jan 12.
- Khanna D, Nagaraja V, Tseng CH, Abtin F, Suh R, Kim G, Wells A, Furst DE, Clements PJ, Roth MD, Tashkin DP, Goldin J. Predictors of lung function decline in scleroderma-related interstitial lung disease based on high-resolution computed tomography: implications for cohort enrichment in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease trials. Arthritis Res Ther. 2015 Dec 23;17:372. doi: 10.1186/s13075-015-0872-2.
- Tashkin DP, Volkmann ER, Tseng CH, Kim HJ, Goldin J, Clements P, Furst D, Khanna D, Kleerup E, Roth MD, Elashoff R. Relationship between quantitative radiographic assessments of interstitial lung disease and physiological and clinical features of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):374-81. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206076. Epub 2014 Dec 1.
- Theodore AC, Tseng CH, Li N, Elashoff RM, Tashkin DP. Correlation of cough with disease activity and treatment with cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease: findings from the Scleroderma Lung Study. Chest. 2012 Sep;142(3):614-621. doi: 10.1378/chest.11-0801.
- Roth MD, Tseng CH, Clements PJ, Furst DE, Tashkin DP, Goldin JG, Khanna D, Kleerup EC, Li N, Elashoff D, Elashoff RM; Scleroderma Lung Study Research Group. Predicting treatment outcomes and responder subsets in scleroderma-related interstitial lung disease. Arthritis Rheum. 2011 Sep;63(9):2797-808. doi: 10.1002/art.30438.
- Goldin J, Elashoff R, Kim HJ, Yan X, Lynch D, Strollo D, Roth MD, Clements P, Furst DE, Khanna D, Vasunilashorn S, Li G, Tashkin DP. Treatment of scleroderma-interstitial lung disease with cyclophosphamide is associated with less progressive fibrosis on serial thoracic high-resolution CT scan than placebo: findings from the scleroderma lung study. Chest. 2009 Nov;136(5):1333-1340. doi: 10.1378/chest.09-0108.
- Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, Suh RD, Schraufnagel DE, Clements PJ, Elashoff RM, Furst DE, Vasunilashorn S, McNitt-Gray MF, Brown MS, Roth MD, Tashkin DP; Scleroderma Lung Study Research Group. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest. 2008 Aug;134(2):358-367. doi: 10.1378/chest.07-2444. Epub 2008 Jul 18.
- Strange C, Bolster MB, Roth MD, Silver RM, Theodore A, Goldin J, Clements P, Chung J, Elashoff RM, Suh R, Smith EA, Furst DE, Tashkin DP; Scleroderma Lung Study Research Group. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):91-8. doi: 10.1164/rccm.200705-655OC. Epub 2007 Sep 27.
- Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, Goldin J, Arriola E, Strange C, Bolster MB, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel D, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M, Khanna D, Li N, Li G; Scleroderma Lung Study Research Group. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34. doi: 10.1164/rccm.200702-326OC. Epub 2007 Aug 23.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies de la peau
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du tissu conjonctif
- Fibrose
- Maladies pulmonaires
- Sclérodermie systémique
- Sclérodermie diffuse
- Fibrose pulmonaire
- Sclérodermie localisée
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
Autres numéros d'identification d'étude
- 220 (Autre identifiant: Greater Manchester Mental Health NHS Foundation Trust)
- U01HL060839 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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