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Tacrolimus et mycophénolate mofétil dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients ayant subi une irradiation corporelle totale avec ou sans phosphate de fludarabine suivie d'une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur pour un cancer hématologique

17 janvier 2020 mis à jour par: Fred Hutchinson Cancer Center

Une étude multicentrique sur le conditionnement non myéloablatif avec TBI ou fludarabine/TBI pour la transplantation de cellules hématopoïétiques apparentées compatibles HLA pour le traitement des hémopathies malignes avec immunosuppression post-greffe avec tacrolimus et mycophénolate mofétil

Cet essai de phase II étudie l'efficacité du tacrolimus et du mycophénolate mofétil dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients ayant subi une irradiation corporelle totale (TBI) avec ou sans phosphate de fludarabine suivie d'une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur pour un cancer hématologique. L'administration de faibles doses de chimiothérapie, comme le phosphate de fludarabine, et le TBI avant une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur aide à arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Il empêche également le système immunitaire du patient de rejeter les cellules souches du donneur. Les cellules souches données peuvent remplacer le système immunitaire du patient et aider à détruire les cellules cancéreuses restantes (effet greffon contre tumeur). Parfois, les cellules transplantées d'un donneur peuvent également produire une réponse immunitaire contre les cellules normales du corps. L'administration de tacrolimus et de mycophénolate mofétil après la greffe peut empêcher que cela se produise.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Pour estimer l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade III/IV après conditionnement avec 200 centigray (cGy) TBI seul ou fludarabine (fludarabine phosphate)/200 cGy TBI suivi de tacrolimus (Tac)/mycophénolate mofétil ( MMF) immunosuppression chez les patients atteints d'hémopathies malignes.

II. Estimer l'incidence de la GVHD chronique extensive.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Pour estimer les incidences de rejet de greffe.

II. Estimer la survie globale à 1 an après le conditionnement.

III. Évaluer l'incidence de la GVHD aiguë de grades II à IV.

IV. Évaluer les taux de progression de la maladie et/ou de mortalité liée aux rechutes.

V. Estimer le taux et la durée d'utilisation de stéroïdes pour le traitement de la GVHD chronique.

APERÇU : Les patients sont affectés à 1 des 2 bras de traitement.

ARM I (conditionnement non myéloablatif avec phosphate de fludarabine et TBI) : Les patients reçoivent du phosphate de fludarabine par voie intraveineuse (IV) les jours -4 à -2 et subissent un TBI au jour 0.

ARM II (conditionnement non myéloablatif avec TBI) : les patients subissent un TBI au jour 0.

Tous les patients subissent ensuite une allogreffe de cellules souches du sang périphérique au jour 0 et reçoivent du tacrolimus par voie orale (PO) toutes les 12 heures des jours -3 à 180, avec réduction au jour 56, ou du tacrolimus IV s'ils ne tolèrent pas l'OP ; et mycophénolate mofétil PO toutes les 12 heures les jours 0 à 27 ou mycophénolate mofétil IV en cas d'intolérance à l'OP.

Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement pendant 3 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

150

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Torino, Italie, 10126
        • University of Torino
  • États-Unis
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84143
        • LDS Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98101
        • VA Puget Sound Health Care System

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 74 ans (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Le patient ne doit pas être éligible à la greffe allogénique conventionnelle de cellules hématopoïétiques (HCT) et doit avoir une maladie qui devrait être stable pendant au moins 100 jours sans chimiothérapie ; les patients atteints d'hémopathies malignes traitables par HCT ou présentant une tumeur maligne à cellules B, à l'exception de ceux curables par greffe autologue, seront inclus ; les patients non éligibles aux protocoles spécifiques à une maladie active peuvent être inscrits à ce protocole ; les patients comprendront les éléments suivants
  • Lymphome non hodgkinien (LNH) diffus à grandes cellules B et autres lymphomes agressifs - non éligibles au HCT myéloablatif conventionnel ou après HCT autologue
  • LNH de bas grade - avec < 6 mois de réponse complète (RC) entre les cycles de thérapie conventionnelle
  • LNH à cellules du manteau - peut être traité en première RC
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) - doit avoir soit 1) échoué à répondre aux critères du groupe de travail du National Cancer Institute (NCI) pour une réponse complète ou partielle après un traitement avec un régime contenant du phosphate de fludarabine (FLU) (ou un autre analogue nucléosidique, par ex. 2-chlorodésoxyadénosine [2-CDA], pentostatine) ou rechute de la maladie dans les 12 mois suivant la fin du traitement avec un régime contenant de la FLU (ou un autre analogue nucléosidique) ; 2) échec de la chimiothérapie combinée FLU-cyclophosphamide (CY)-Rituximab (FCR) à tout moment ; ou 3) ont une anomalie cytogénétique de "délétion 17p" ; les patients auraient dû recevoir une chimiothérapie d'induction mais pourraient être greffés en 1ère RC ; 4) les patients avec un diagnostic de LLC (ou petit lymphome lymphocytaire) ou un diagnostic de LLC qui évolue vers la leucémie prolymphocytaire (PLL), ou LLC à cellules T ou PLL
  • Lymphome hodgkinien (LH) - doit avoir reçu et échoué un traitement de première ligne ; les patients doivent avoir échoué ou n'étaient pas éligibles pour une greffe autologue
  • Myélome multiple (MM) - suite à une greffe autologue planifiée ou à un traitement équivalent à haute dose sans greffe, ou suite à l'échec d'une autogreffe antérieure
  • Leucémie myéloïde aiguë (LMA) - doit avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) - doit avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
  • Leucémie myéloïde chronique (LMC) - les patients seront acceptés au-delà de la première phase chronique (CP1) s'ils ont déjà reçu une chimiothérapie myélosuppressive ou HCT, et ont < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
  • Syndromes myélodysplasiques/troubles myéloprolifératifs (MDS/MPD) - doivent avoir déjà reçu une chimiothérapie myélosuppressive ou HCT, et avoir < 5 % de blastes médullaires au moment de la greffe
  • Macroglobulinémie de Waldenström - doit avoir échoué à 2 cycles de traitement
  • La chimiothérapie myélosuppressive doit être arrêtée trois semaines avant le conditionnement à l'exception de l'hydroxyurée ou de l'imatinib
  • Les patients de moins de 12 ans doivent être approuvés par le comité d'examen des patients des institutions participantes, comme la Conférence sur les soins aux patients (PCC) du Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) et le chercheur principal du FHCRC
  • Patient ayant refusé d'être traité selon un protocole HCT conventionnel ; pour ce critère d'inclusion, les greffes doivent être approuvées à la fois par le comité d'examen des patients de l'établissement participant, tel que la conférence sur les soins aux patients (PCC) du FHCRC, et par les chercheurs principaux du FHCRC
  • Patients avec des donneurs apparentés compatibles avec l'antigène leucocytaire humain (HLA)
  • Les patients insuffisants rénaux sont éligibles ; cependant, les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique > 2,0) auront probablement une altération supplémentaire de la fonction rénale et peuvent nécessiter une hémodialyse (qui peut être permanente) en raison de la nécessité de maintenir des taux sériques adéquats de tacrolimus
  • DONATEUR : Donneur apparenté qui est HLA génotypiquement identique au moins à un haplotype et peut être phénotypiquement ou génotypiquement identique au niveau allèle à HLA-A, -B, -C, -DRB1 et -DQB1
  • DONATEUR : Le donneur doit consentir à l'administration de filgrastim (G-CSF) et à la leucaphérèse
  • DONATEUR : Le donneur doit avoir des veines adéquates pour la leucaphérèse ou accepter le placement d'un cathéter veineux central (fémoral, sous-clavier)

Critère d'exclusion:

  • Éligible à une greffe autologue curative de haute priorité
  • Patient atteint d'un LNH agressif à évolution rapide, sauf dans un état pathologique minimal
  • Patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
  • Espérance de vie sévèrement limitée par des maladies autres que la malignité
  • Toute implication actuelle du système nerveux central (SNC) avec une maladie réfractaire à la chimiothérapie intrathécale
  • Présence de blastes leucémiques circulants (dans le sang périphérique) détectés par pathologie standard pour les patients atteints de LAM, LAL ou LMC
  • Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des contraceptifs pendant et jusqu'à 12 mois après le traitement
  • Patientes enceintes ou allaitantes
  • Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques actives (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes) ; cette exclusion ne s'applique pas aux patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques qui ne nécessitent pas de traitement
  • Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes non hématologiques (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes) actuellement en rémission complète, qui sont à moins de 5 ans du moment de la rémission complète et qui ont un risque > 20 % de récidive de la maladie ; cette exclusion ne s'applique pas aux patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques qui ne nécessitent pas de traitement
  • Pneumonie fongique avec progression radiologique après réception d'une formulation d'amphotéricine ou d'azoles actifs contre les moisissures pendant plus d'un mois
  • Score de Karnofsky < 50 pour les patients adultes
  • Score de performance Lansky-Play < 50 pour les patients pédiatriques
  • Maladie coronarienne symptomatique ou fraction d'éjection < 35 % ou autre insuffisance cardiaque nécessitant un traitement (ou, en cas d'impossibilité d'obtenir une fraction d'éjection, fraction de raccourcissement < 26 %) ; la fraction d'éjection est requise si l'âge > 50 ans ou s'il y a des antécédents d'exposition aux anthracyclines ou des antécédents de maladie cardiaque ; les patients avec une fraction de raccourcissement < 26 % peuvent être inscrits s'ils sont approuvés par un cardiologue
  • Hypertension mal contrôlée
  • Capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 30 %, capacité pulmonaire totale (TLC) < 30 %, volume expiratoire maximal par seconde (FEV1) < 30 % et/ou recevoir de l'oxygène continu supplémentaire ; l'investigateur principal (PI) du FHCRC de l'étude doit approuver le recrutement de tous les patients atteints de nodules pulmonaires
  • Anomalies de la fonction hépatique : les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique seraient évalués pour déterminer la cause de la maladie hépatique, sa gravité clinique en termes de fonction hépatique et le degré d'hypertension portale ; les patients seront exclus s'ils présentent une insuffisance hépatique fulminante, une cirrhose du foie avec des signes d'hypertension portale ou de fibrose en pont, une hépatite alcoolique, des varices œsophagiennes, des antécédents de varices œsophagiennes hémorragiques, une encéphalopathie hépatique, un dysfonctionnement synthétique hépatique incorrigible se manifestant par une prolongation du temps de prothrombine, ascite liée à l'hypertension portale, abcès hépatique bactérien ou fongique, obstruction biliaire, hépatite virale chronique avec bilirubine sérique totale > 3 mg/dL et maladie biliaire symptomatique
  • Patients atteints d'infections bactériennes ou fongiques actives qui ne répondent pas au traitement médical
  • DONATEUR : âgé de moins de 12 ans
  • DONNEUR : Jumeau identique
  • DONATEUR : Grossesse
  • DONATEUR : Infection par le VIH
  • DONNEUR : Allergie connue au filgrastim (G-CSF)
  • DONATEUR : maladie systémique grave actuelle qui entraînerait un risque accru de mobilisation du G-CSF et de récolte de cellules souches du sang périphérique (PBSC)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras I (conditionnement non myéloablatif avec fludarabine et TBI)
Les patients reçoivent du phosphate de fludarabine IV les jours -4 à -2 et subissent un TBI au jour 0.
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Études corrélatives
Médicament: phosphate de fludarabine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 2-F-ara-AMP
  • Bienfaiteur
  • Fludara
Radiation: irradiation corporelle totale
Subir une radiothérapie
Autres noms:
  • TCC
EXPÉRIMENTAL: Bras II (conditionnement non myéloablatif avec TBI)
Les patients subissent un TBI au jour 0. Tous les patients subissent ensuite une allogreffe de cellules souches du sang périphérique au jour 0 et reçoivent du tacrolimus PO toutes les 12 heures des jours -3 à 180, avec réduction au jour 56, ou du tacrolimus IV en cas d'intolérance au PO ; et mycophénolate mofétil PO toutes les 12 heures les jours 0 à 27 ou mycophénolate mofétil IV en cas d'intolérance à l'OP.
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Études corrélatives
Médicament: tacrolimus
Donné IV ou PO
Autres noms:
  • Prograf
  • FK 506
Médicament: mycophénolate mofétil
Donné IV ou PO
Autres noms:
  • Cellcept
  • MMF
Radiation: irradiation corporelle totale
Subir une radiothérapie
Autres noms:
  • TCC
Procédure: greffe de cellules souches du sang périphérique
Subir une allogreffe de cellules souches du sang périphérique
Autres noms:
  • Transplantation de PBPC
  • Transplantation de PBSC
  • greffe de cellules progénitrices du sang périphérique
  • greffe, cellule souche du sang périphérique
Procédure: greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques non myéloablatives
Subir une allogreffe de cellules souches du sang périphérique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence de la GVHD de grade III/IV
Délai: Jour 180 post-transplantation

Nombre de patients ayant développé une GVHD aiguë/chronique après la greffe. Stades aGVHD

Peau:

une éruption maculo-papuleuse impliquant < 25 % de surface corporelle une éruption maculo-papuleuse impliquant 25 à 50 % de surface corporelle érythrodermie généralisée érythrodermie généralisée avec formation bulleuse et souvent avec desquamation

Foie:

bilirubine 2,0 - 3,0 mg/100 ml bilirubine 3 - 5,9 mg/100 ml bilirubine 6 - 14,9 mg/100 ml bilirubine > 15 mg/100 ml

Intestin:

La diarrhée est classée de 1 à 4 en gravité. Les nausées et vomissements et/ou l'anorexie causés par la GVHD sont classés comme 1 en gravité. La gravité de l'atteinte intestinale est attribuée à l'atteinte la plus grave notée. Les patients atteints de diarrhée sanglante visible sont au moins de stade 2 intestinal et de grade 3 dans l'ensemble.

Grades d'aGVHD Grade III : atteinte intestinale de stade 2 à 4 et/ou atteinte hépatique de stade 2 à 4 Grade IV : profil et gravité de la GVHD similaires au grade 3 avec symptômes constitutionnels extrêmes ou décès
Jour 180 post-transplantation
Incidence de la GVHD chronique étendue
Délai: Jour 180 post-transplantation
Nombre de patients ayant développé une GVHD chronique extensive post-transplantation. Le diagnostic de GVHD chronique nécessite au moins une manifestation distincte de la GVHD chronique par opposition à la GVHD aiguë. Dans tous les cas, l'infection et les autres causes doivent être exclues dans le diagnostic différentiel de la GVHD chronique.
Jour 180 post-transplantation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidences de rejet de greffe
Délai: Jour 180 post-transplantation
Nombre de patients ayant rejeté leur greffe. Le rejet est défini comme l'incapacité à détecter ou la perte de détection de plus de 5 % de cellules T du donneur (CD3+) en proportion de la population totale de cellules T, respectivement, après HCT non myéloablatif.
Jour 180 post-transplantation
La survie globale
Délai: A 1 an après conditionnement
Nombre de patients survivants après la greffe.
A 1 an après conditionnement
Incidences de la GVHD aiguë de grades II à IV
Délai: Jour 180 post-transplantation

Nombre de patients ayant développé une GVHD aiguë/chronique après la greffe. Stades aGVHD

Peau:

une éruption maculo-papuleuse impliquant < 25 % de surface corporelle une éruption maculo-papuleuse impliquant 25 à 50 % de surface corporelle érythrodermie généralisée érythrodermie généralisée avec formation bulleuse et souvent avec desquamation

Foie:

bilirubine 2,0 - 3,0 mg/100 ml bilirubine 3 - 5,9 mg/100 ml bilirubine 6 - 14,9 mg/100 ml bilirubine > 15 mg/100 ml

Intestin:

La diarrhée est classée de 1 à 4 en gravité. Les nausées et vomissements et/ou l'anorexie causés par la GVHD sont classés comme 1 en gravité. La gravité de l'atteinte intestinale est attribuée à l'atteinte la plus grave notée. Les patients atteints de diarrhée sanglante visible sont au moins de stade 2 intestinal et de grade 3 dans l'ensemble.

Grades d'aGVHD Grade II : stade 1 - 3 atteinte cutanée et/ou stade 1 intestinale et/ou stade 1 atteinte hépatique Grade III : stade 2 - 4 atteinte intestinale et/ou stade 2 - 4 atteinte hépatique Grade IV : type et sévérité de la GVHD similaire au grade 3 avec des symptômes constitutionnels extrêmes ou la mort
Jour 180 post-transplantation
Taux de progression de la maladie
Délai: Jusqu'à 5 ans

Critères de rechute/progression :

LMC Nouvelle anomalie cytogénétique et/ou développement d'une phase accélérée ou d'une crise blastique. Les critères de phase accélérée seront définis comme une fièvre inexpliquée > 38,3°C, de nouvelles anomalies cytogénétiques clonales en plus d'un seul chromosome Ph positif, des blastes médullaires et des promyélocytes > 20 %.

CMML, AML, ALL > 30 % de blastes BM avec détérioration de l'état de performance ou aggravation de l'anémie, de la neutropénie ou de la thrombocytopénie.

LLC ≥1 sur : examen physique/examens d'imagerie ≥ 50 % d'augmentation ou nouveaux lymphocytes circulants par morphologie et/ou cytométrie en flux ≥ 50 % d'augmentation, et biopsie des ganglions lymphatiques avec transformation de Richter.

LNH > 25 % augmentation de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions marqueurs, ou apparition de nouvelles lésions.

MM

Augmentation ≥ 100 % de la protéine sérique du myélome à partir de son niveau le plus bas, ou réapparition des pics de myélome qui avaient disparu avec le traitement ; ou augmentation nette de la taille ou du nombre de plasmocytomes ou de lésions osseuses lytiques.
Jusqu'à 5 ans
Taux de mortalité liée aux rechutes
Délai: Jusqu'à 5 ans
Nombre de patients décédés avec une maladie en rechute/évolutive.
Jusqu'à 5 ans
Taux et durée d'utilisation de stéroïdes pour le traitement de la GVHD chronique
Délai: Jusqu'à 5 ans
Nombre de patients ayant reçu un traitement à la prednisone pour la GVHD chronique et nombre de jours pendant lesquels ils ont reçu de la prednisone.
Jusqu'à 5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fred Hutchinson Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

1 avril 2004

Achèvement primaire (RÉEL)

1 mars 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 août 2004

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 août 2004

Première publication (ESTIMATION)

5 août 2004

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

29 janvier 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 janvier 2020

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 1898.00 (AUTRE: Fred Hutchinson Cancer Research Center/University of Washington Cancer Consortium)
  • P30CA015704 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • P01CA078902 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2010-00267 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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