Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique du lénalidomide oral (Revlimid) chez des sujets atteints de syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1
31 juillet 2013 mis à jour par: Celgene Corporation
Le but de cette étude est d'évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la monothérapie par lénalidomide par voie orale administrée à des patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) à risque faible ou intermédiaire-1.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
40
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Florida
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé.
- Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
Diagnostic documenté de SMD qui répond aux critères de l'International Prognostic Scoring System (IPSS) pour les maladies à risque faible à intermédiaire 1.
•Doit avoir un diagnostic de SMD à risque faible ou intermédiaire sans anomalie chromosomique del 5q (patients prenant la dose initiale de 15 mg uniquement).
- Doit être en mesure de fournir des échantillons d'aspiration et de biopsie de moelle osseuse (BM) adéquats pour l'analyse histopathologique et l'analyse cytogénétique standard pendant la procédure de dépistage.
- Anémie dépendante des transfusions de globules rouges (GR) définie comme ayant reçu ≥ 4 transfusions de globules rouges dans les 56 jours suivant la randomisation ou anémie symptomatique (hémoglobine < 9,0 g/dl).
- Échec d'un traitement antérieur avec de l'érythropoïétine humaine recombinante (rhu-EPO) (≥ 30 000 U/semaine x 6) ou concentration sérique d'érythropoïétine (EPO) ≥ 500 mU/ml (hémoglobine < 9,0 g/dl).
- Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent accepter d'utiliser simultanément deux formes fiables de contraception ou de pratiquer l'abstinence complète de rapports hétérosexuels 1) pendant au moins 28 jours avant de commencer le médicament à l'étude ; 2) tout en participant à l'étude ; et 3) pendant au moins 28 jours après l'arrêt de l'étude. Les deux méthodes de contraception fiables doivent inclure une méthode très efficace (c.-à-d. dispositif intra-utérin [DIU], hormonal [pilules contraceptives, injections ou implants], ligature des trompes, vasectomie du partenaire) et une autre méthode efficace (barrière) (c.-à-d. préservatif en latex, diaphragme, cape cervicale). Le FCBP doit être référé à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives, si nécessaire.
Critère d'exclusion:
- Femelles gestantes ou allaitantes.
- Traitement antérieur par le lénalidomide.
- globules blancs prolifératifs (WBC) ≥12 000/µL) leucémie myélomonocytaire chronique (CMML).
- SMD secondaire à un traitement par radiothérapie, chimiothérapie et/ou immunothérapie pour des maladies malignes ou auto-immunes.
L'une des anomalies de laboratoire suivantes :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500 cellules/µL (0,5 x 10^9/L)
- Numération plaquettaire <50 000/µL (50 x 10^9/L)
- Créatinine sérique > limite supérieure de la normale (LSN)
- Transaminase glutamique oxaloacétique sérique/aspartate transaminase (SGOT/AST) ou transaminase glutamique pyruvique sérique/alanine transaminase (SGPT/ALT) > 2,0 x LSN
- Bilirubine totale sérique > 2,0 mg/dL (34 µmol/L)
- Antécédents de réaction allergique au thalidomide selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (NCI CTCAE) de grade ≥2 du National Cancer Institute.
- Antécédents d'éruption cutanée desquamante (cloques) lors de la prise de thalidomide.
- Patients atteints de neuropathie ≥grade-2.
- Anémie cliniquement significative due à des facteurs tels que des carences en fer, en B12 ou en folate, une hémolyse auto-immune ou héréditaire ou une hémorragie gastro-intestinale.
- Utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, d'érythropoïétine ou d'agents expérimentaux (agents non disponibles dans le commerce) pour le traitement du SMD dans les 28 jours suivant le premier jour du traitement médicamenteux à l'étude.
- Antécédents de malignité autre que MDS (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que le sujet n'ait été indemne de maladie depuis ≥ 3 ans.
- Toute condition médicale grave ou maladie psychiatrique qui empêchera le patient de signer le formulaire de consentement éclairé ou exposera le sujet à un risque inacceptable s'il participe à l'étude.
- Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 10 mg de lénalidomide
Les participants à la phase pharmacocinétique ont reçu une dose orale unique de 10 mg de lénalidomide le jour -7. Au cours de la phase de monothérapie, les participants ont reçu 10 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour. Les répondeurs érythroïdes pouvaient poursuivre la monothérapie par le lénalidomide en l'absence de toxicité limitante, de progression de la maladie ou d'insuffisance érythroïde. Au cours de la phase de traitement combiné, les participants qui étaient des non-répondeurs érythroïdes et des répondeurs érythroïdes qui avaient développé une rechute érythroïde ont poursuivi le traitement avec 10 mg de lénalidomide en association avec de l'érythropoïétine humaine recombinante (rhu EPO) 40 000 unités administrées chaque semaine par injection sous-cutanée pendant 8 semaines. Les patients répondeurs pouvaient poursuivre le traitement combiné. |
Gélules de lénalidomide 5 mg pour administration orale
Autres noms:
Injection sous-cutanée d'érythropoïétine humaine recombinante (rhu-EPO) de 40 000 unités.
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Expérimental: 15 mg Lénalidomide Non-del 5q
Suite au recrutement des 25 premiers patients dans la phase de monothérapie, un deuxième groupe de 15 patients atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1 non associé à une anomalie cytogénétique del 5q (non del 5q) a été recruté pour recevoir 15 mg de lénalidomide une fois par jour.
Les répondeurs érythroïdes pouvaient poursuivre la monothérapie par le lénalidomide en l'absence de toxicité limitante, de progression de la maladie ou d'insuffisance érythroïde.
Au cours de la phase de traitement combiné, les participants qui étaient des non-répondeurs érythroïdes et des répondeurs érythroïdes qui avaient développé une rechute érythroïde ont poursuivi le traitement avec 15 mg de lénalidomide en association avec de l'érythropoïétine humaine recombinante (rhu EPO) 40 000 unités administrées chaque semaine par injection sous-cutanée pendant 8 semaines.
Les patients répondeurs pouvaient poursuivre le traitement combiné.
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Gélules de lénalidomide 5 mg pour administration orale
Autres noms:
Injection sous-cutanée d'érythropoïétine humaine recombinante (rhu-EPO) de 40 000 unités.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase PK : aire sous la courbe concentration-temps (ASC0-24) pour le lénalidomide
Délai: Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps 0 et 24 heures après l'administration de lénalidomide après une dose unique, calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale log-linéaire.
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Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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Phase de monothérapie : aire sous la courbe concentration-temps (ASC0-5) pour le lénalidomide
Délai: Au jour 14, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 et 5 heures après la dose.
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps 0 et 5 heures après l'administration du lénalidomide (ses énantiomères R et S et les énantiomères combinés) après administration multiple pendant 14 jours, calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale log-linéaire.
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Au jour 14, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 et 5 heures après la dose.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase PK : concentration plasmatique maximale de lénalidomide (Cmax)
Délai: Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de lénalidomide (ses énantiomères R et S et les énantiomères combinés) après une dose unique au jour -7.
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Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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Phase de monothérapie : concentration plasmatique maximale de lénalidomide (Cmax)
Délai: Au jour 14, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 et 5 heures après la dose.
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La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du lénalidomide (ses énantiomères R et S et les énantiomères combinés) après plusieurs doses pendant 14 jours.
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Au jour 14, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 et 5 heures après la dose.
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Phase PK : Demi-vie terminale (t1/2)
Délai: Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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La demi-vie terminale apparente est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de 50 % après que le pseudo-équilibre de distribution a été atteint, et calculée comme le logarithme népérien de 2 (0,693) / Constante de vitesse terminale apparente (λz).
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Le jour -7, des échantillons de sang ont été prélevés avant la dose (0 heure), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après la dose.
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Phase PK : Pourcentage de lénalidomide administré excrété sur 24 heures après une dose orale unique
Délai: Le jour -7 à la pré-dose et sur les intervalles de 0-5, 5-8, 8-12 et 12-24 heures après la dose.
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Pourcentage de la dose administrée de lénalidomide excrétée sous forme inchangée dans l'urine sur 24 heures après l'administration d'une dose unique au jour -7, calculée comme suit : (quantité excrétée inchangée dans l'urine sur 24 heures après la dose / dose) * 100. La dose était de 10 mg pour le lénalidomide total et de 5 mg pour les énantiomères. |
Le jour -7 à la pré-dose et sur les intervalles de 0-5, 5-8, 8-12 et 12-24 heures après la dose.
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Phase de monothérapie : pourcentage de lénalidomide excrété pendant 5 heures après la dose du jour 14
Délai: Au jour 14, à la pré-dose et sur l'intervalle de 0 à 5 heures après la dose.
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Pourcentage de la dose de lénalidomide administrée excrétée sous forme inchangée dans l'urine pendant 5 heures après l'administration de doses multiples pendant 14 jours, calculée comme suit : (quantité excrétée inchangée dans l'urine au cours des 5 premières heures après la dose / dose) * 100. La dose était de 10 mg pour le lénalidomide total et de 5 mg pour les énantiomères. |
Au jour 14, à la pré-dose et sur l'intervalle de 0 à 5 heures après la dose.
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Délai avant neutropénie ou thrombocytopénie de grade 4
Délai: De la date de la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose (jusqu'à 1218 jours)
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Le délai avant le premier événement de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade 4, classé selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) version 3.0, a été calculé comme la date du premier événement - date de la première dose + 1.
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De la date de la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose (jusqu'à 1218 jours)
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Pourcentage de participants avec une réponse érythroïde dans toutes les phases
Délai: Évalué tous les 28 jours jusqu'à l'arrêt de l'étude (jusqu'à 1 218 jours).
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La réponse érythroïde a été classée comme une réponse majeure ou une réponse mineure.
Une réponse majeure a été définie comme l'indépendance de la transfusion de globules rouges (GR) pendant toute période consécutive de 56 jours et une augmentation de l'hémoglobine d'au moins 1,5 g/dL.
Une réponse mineure a été définie comme une diminution ≥ 50 % ou ≥ 4 unités des transfusions de globules rouges par rapport aux exigences de prétraitement (le nombre de transfusions de globules rouges nécessaires sur une période de 8 semaines avant le début du traitement médicamenteux à l'étude).
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Évalué tous les 28 jours jusqu'à l'arrêt de l'étude (jusqu'à 1 218 jours).
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Pourcentage de participants dans l'ensemble avec une réponse érythroïde par niveau d'érythropoïétine de base
Délai: Évalué tous les 28 jours jusqu'à l'arrêt de l'étude (jusqu'à 1 218 jours)
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Pour évaluer la valeur prédictive de la concentration sérique d'érythropoïétine (EPO) avant le traitement pour la réponse érythroïde au lénalidomide, le pourcentage de répondeurs érythroïdes par rapport aux non-répondeurs a été stratifié par les taux d'EPO de base (≤ 500 mUI/mL contre > 500 mUI/mL).
La réponse inclut les participants avec une réponse majeure ou mineure.
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Évalué tous les 28 jours jusqu'à l'arrêt de l'étude (jusqu'à 1 218 jours)
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Changement par rapport au départ de la cellulose de la moelle osseuse et corrélation avec la myélosuppression de grade 4
Délai: Ligne de base et semaine 16
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La cellularité de la moelle osseuse est le rapport volumique des cellules souches hématopoïétiques et des adipocytes (cellules graisseuses).
En raison du petit nombre d'échantillons de moelle osseuse, cette analyse n'a pas été effectuée.
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Ligne de base et semaine 16
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Nombre de lymphocytes infiltrant la moelle (MIL) et activité cytolytique
Délai: Pré-étude et semaine 16
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En raison du faible nombre d'échantillons de moelle osseuse collectés, cette analyse n'a pas été effectuée.
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Pré-étude et semaine 16
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 janvier 2005
Achèvement primaire (Réel)
1 avril 2006
Achèvement de l'étude (Réel)
1 mai 2009
Dates d'inscription aux études
Première soumission
28 mai 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
29 mai 2009
Première publication (Estimation)
1 juin 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
30 septembre 2013
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
31 juillet 2013
Dernière vérification
1 juillet 2013
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Maladie
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Conditions précancéreuses
- Syndrome
- Syndromes myélodysplasiques
- Préleucémie
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Hématinique
- Lénalidomide
- Époétine Alfa
Autres numéros d'identification d'étude
- CC-5013-PK-002
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