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Eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie von oralem Lenalidomid (Revlimid) bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko

31. Juli 2013 aktualisiert von: Celgene Corporation
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der oralen Lenalidomid-Monotherapie zu bewerten, die Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1 verabreicht wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Muss eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen.
  2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  3. Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

  4. Dokumentierte Diagnose von MDS, die die Kriterien des International Prognostic Scoring System (IPSS) für eine Erkrankung mit niedrigem bis mittlerem Risiko 1 erfüllt.

    •Muss die Diagnose eines MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko ohne del 5q-Chromosomenanomalie haben (Patienten, die nur eine Anfangsdosis von 15 mg einnehmen).

  5. Muss in der Lage sein, während des Screening-Verfahrens ausreichend Knochenmarkaspirate (BM) und Biopsieproben für die histopathologische Analyse und die standardmäßige zytogenetische Analyse bereitzustellen.
  6. Transfusionsabhängige Erythrozyten-(RBC)-Anämie, definiert als Erhalt von ≥4 Erythrozyten-Transfusionen innerhalb von 56 Tagen nach der Randomisierung oder symptomatische Anämie (Hämoglobin < 9,0 g/dl).
  7. Fehlgeschlagene vorherige Behandlung mit rekombinantem humanem Erythropoietin (rhu-EPO) (≥ 30.000 U/Woche x 6) oder Serum-Erythropoietin (EPO)-Konzentration ≥ 500 mU/ml (Hämoglobin < 9,0 g/dl).
  8. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
  9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen zustimmen, zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden oder vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten: 1) für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation; 2) während der Teilnahme an der Studie; und 3) für mindestens 28 Tage nach Abbruch der Studie. Die beiden Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung müssen eine hochwirksame Methode (d. h. Intrauterinpessar [IUP], Hormon [Antibabypille, Injektionen oder Implantate], Tubenligatur, Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame (Barriere-)Methode (d. h. Latexkondom, Diaphragma, Portiokappe). FCBP muss bei Bedarf an einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden überwiesen werden.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Weibchen.
  2. Vorherige Therapie mit Lenalidomid.
  3. Proliferative weiße Blutkörperchen (WBC) ≥12.000/µL) chronische myelomonozytische Leukämie (CMML).
  4. MDS als Folge einer Behandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie und/oder Immuntherapie bei bösartigen oder Autoimmunerkrankungen.

  5. Eine der folgenden Laboranomalien:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500 Zellen/µL (0,5 x 10^9/L)
    • Thrombozytenzahl <50.000/µL (50 x 10^9/L)
    • Serumkreatinin > Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase/Aspartat-Transaminase (SGOT/AST) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase/Alanin-Transaminase (SGPT/ALT) > 2,0 x ULN
    • Gesamtbilirubin im Serum > 2,0 mg/dL (34 µmol/L)
  6. Frühere allergische Reaktion ≥Grad 2 des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) auf Thalidomid.
  7. Vorheriger abschuppender (blasenbildender) Ausschlag während der Einnahme von Thalidomid.
  8. Patienten mit Neuropathie ≥ Grad 2.
  9. Klinisch signifikante Anämie aufgrund von Faktoren wie Eisen-, B12- oder Folatmangel, autoimmuner oder erblicher Hämolyse oder Magen-Darm-Blutungen.
  10. Verwendung von zytotoxischen Chemotherapeutika, Erythropoetin oder experimentellen Wirkstoffen (Wirkstoffe, die nicht im Handel erhältlich sind) zur Behandlung von MDS innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Tag der medikamentösen Behandlung in der Studie.
  11. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als MDS (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, die Person ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei.
  12. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Patienten daran hindert, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, oder die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnimmt.
  13. Bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: 10 mg Lenalidomid

Teilnehmer der pharmakokinetischen Phase erhielten am Tag -7 eine orale Einzeldosis von 10 mg Lenalidomid. Während der Monotherapiephase erhielten die Teilnehmer einmal täglich 10 mg orales Lenalidomid. Erythroid-Responder könnten die Lenalidomid-Monotherapie fortsetzen, sofern keine limitierende Toxizität, kein Fortschreiten der Erkrankung oder kein Erythroid-Versagen vorliegt.

Während der kombinierten Behandlungsphase setzten Teilnehmer, bei denen es sich um Erythroid-Non-Responder und Erythroid-Responder handelte, bei denen ein Erythroid-Rezidiv aufgetreten war, die Behandlung mit 10 mg Lenalidomid in Verbindung mit rekombinantem humanem Erythropoetin (Rhu EPO) fort, 40.000 Einheiten wöchentlich, verabreicht durch subkutane Injektion über 8 Wochen. Ansprechende Patienten könnten die kombinierte Behandlung fortsetzen.
Arzneimittel: Lenalidomid
Lenalidomid 5-mg-Kapseln zur oralen Verabreichung
Andere Namen:
  • Revlimid
Arzneimittel: Rekombinantes menschliches Erythropoetin
Rekombinantes menschliches Erythropoetin (rhu-EPO) subkutane Injektion von 40.000 Einheiten.
Experimental: 15 mg Lenalidomid Non-del 5q
Nach der Aufnahme der ersten 25 Patienten in die Monotherapiephase wurde eine zweite Gruppe von 15 Patienten mit MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1, das nicht mit einer zytogenetischen Anomalie del 5q (nicht del 5q) assoziiert war, für die Behandlung mit 15 mg aufgenommen Lenalidomid einmal täglich. Erythroid-Responder könnten die Lenalidomid-Monotherapie fortsetzen, sofern keine limitierende Toxizität, kein Fortschreiten der Erkrankung oder kein Erythroid-Versagen vorliegt. Während der kombinierten Behandlungsphase setzten Teilnehmer, bei denen es sich um Erythroid-Non-Responder und Erythroid-Responder handelte, bei denen ein Erythroid-Rezidiv aufgetreten war, die Behandlung mit 15 mg Lenalidomid in Verbindung mit rekombinantem humanem Erythropoietin (Rhu EPO) fort, 40.000 Einheiten wöchentlich, verabreicht durch subkutane Injektion über 8 Wochen. Ansprechende Patienten könnten die kombinierte Behandlung fortsetzen.
Arzneimittel: Lenalidomid
Lenalidomid 5-mg-Kapseln zur oralen Verabreichung
Andere Namen:
  • Revlimid
Arzneimittel: Rekombinantes menschliches Erythropoetin
Rekombinantes menschliches Erythropoetin (rhu-EPO) subkutane Injektion von 40.000 Einheiten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PK-Phase: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24) für Lenalidomid
Zeitfenster: Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Dosis (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Dosis entnommen.
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Lenalidomid-Dosis nach einer Einzeldosis, berechnet unter Verwendung der logarithmisch-linearen Trapezmethode.
Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Dosis (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Dosis entnommen.
Monotherapiephase: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-5) für Lenalidomid
Zeitfenster: Am 14. Tag wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 5 Stunden nach der Einnahme von Lenalidomid (seine R- und S-Enantiomere sowie die Enantiomere zusammen) nach mehrfacher Gabe über 14 Tage, berechnet unter Verwendung der logarithmisch-linearen Trapezmethode.
Am 14. Tag wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung entnommen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PK-Phase: Maximale Plasmakonzentration von Lenalidomid (Cmax)
Zeitfenster: Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Lenalidomid (seine R- und S-Enantiomere sowie die Enantiomere zusammen) nach einer Einzeldosis am Tag -7.
Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Monotherapiephase: Maximale Plasmakonzentration von Lenalidomid (Cmax)
Zeitfenster: Am 14. Tag wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Lenalidomid (seine R- und S-Enantiomere sowie die Enantiomere zusammen) nach mehrfacher Gabe über 14 Tage.
Am 14. Tag wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
PK-Phase: Terminale Halbwertszeit (t1/2)
Zeitfenster: Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
Die scheinbare terminale Halbwertszeit ist die Zeit, die erforderlich ist, damit die Plasmakonzentration nach Erreichen des Pseudogleichgewichts der Verteilung um 50 % abnimmt, und wird als natürlicher Logarithmus von 2 (0,693) / scheinbare terminale Geschwindigkeitskonstante (λz) berechnet.
Am Tag -7 wurden Blutproben vor der Verabreichung (0 Stunde), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen.
PK-Phase: Prozentsatz des verabreichten Lenalidomids, das über 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis ausgeschieden wird
Zeitfenster: Am Tag -7 vor der Einnahme und in den Intervallen 0–5, 5–8, 8–12 und 12–24 Stunden nach der Einnahme.

Prozentsatz der verabreichten Lenalidomid-Dosis, die 24 Stunden nach der Einnahme nach einer Einzeldosis am Tag -7 unverändert im Urin ausgeschieden wurde, berechnet als:

(Menge, die 24 Stunden nach der Einnahme/Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird) * 100.

Die Dosis betrug 10 mg für Gesamtlenalidomid und 5 mg für die Enantiomere.
Am Tag -7 vor der Einnahme und in den Intervallen 0–5, 5–8, 8–12 und 12–24 Stunden nach der Einnahme.
Monotherapiephase: Prozentsatz des Lenalidomids, das über 5 Stunden nach der Dosis am 14. Tag ausgeschieden wird
Zeitfenster: Am Tag 14, vor der Einnahme und im Zeitraum von 0 bis 5 Stunden nach der Einnahme.

Prozentsatz der verabreichten Lenalidomid-Dosis, die 5 Stunden nach der Einnahme nach Mehrfachdosierung über 14 Tage unverändert im Urin ausgeschieden wurde, berechnet als:

(Menge, die in den ersten 5 Stunden nach der Einnahme/Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird) * 100.

Die Dosis betrug 10 mg für Gesamtlenalidomid und 5 mg für die Enantiomere.
Am Tag 14, vor der Einnahme und im Zeitraum von 0 bis 5 Stunden nach der Einnahme.
Zeit bis zur Neutropenie oder Thrombozytopenie 4. Grades
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis (bis zu 1218 Tage)
Die Zeit bis zum ersten Ereignis einer Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4, bewertet gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 3.0 des National Cancer Institute, wurde als Datum des ersten Ereignisses – Datum der ersten Dosis + 1 berechnet.
Vom Datum der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis (bis zu 1218 Tage)
Prozentsatz der Teilnehmer mit einer erythroiden Reaktion in allen Phasen
Zeitfenster: Die Beurteilung erfolgt alle 28 Tage bis zum Studienabbruch (bis zu 1218 Tage).
Die erythroide Reaktion wurde entweder als Hauptreaktion oder als Nebenreaktion kategorisiert. Eine wesentliche Reaktion wurde als Unabhängigkeit von der Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) während eines aufeinanderfolgenden Zeitraums von 56 Tagen und ein Anstieg des Hämoglobins um mindestens 1,5 g/dl definiert. Eine geringfügige Reaktion wurde definiert als ein Rückgang der Erythrozytentransfusionen um ≥ 50 % oder ≥ 4 Einheiten gegenüber den Anforderungen vor der Behandlung (die Anzahl der Erythrozytentransfusionen, die über einen Zeitraum von 8 Wochen vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie erforderlich waren).
Die Beurteilung erfolgt alle 28 Tage bis zum Studienabbruch (bis zu 1218 Tage).
Prozentsatz der Teilnehmer insgesamt mit erythroider Reaktion nach Ausgangs-Erythropoetin-Spiegel
Zeitfenster: Alle 28 Tage bis zum Studienabbruch beurteilt (bis zu 1218 Tage)
Um den prädiktiven Wert der Erythropoietin (EPO)-Konzentration im Serum vor der Behandlung für die erythroide Reaktion auf Lenalidomid zu bewerten, wurde der Prozentsatz der Erythroid-Responder im Vergleich zu den Non-Respondern nach EPO-Ausgangswerten stratifiziert (≤ 500 mIU/ml gegenüber > 500 mIU/ml). Die Antwort umfasst Teilnehmer mit einer größeren oder kleineren Antwort.
Alle 28 Tage bis zum Studienabbruch beurteilt (bis zu 1218 Tage)
Veränderung der Knochenmarkszellularität und Korrelation mit Myelosuppression Grad 4 gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Woche 16
Die Zellularität des Knochenmarks ist das Volumenverhältnis von hämatopoetischen Stammzellen und Adipozyten (Fettzellen). Aufgrund der geringen Anzahl an Knochenmarksproben wurde diese Analyse nicht durchgeführt.
Ausgangswert und Woche 16
Anzahl und zytolytische Aktivität der markinfiltrierenden Lymphozyten (MIL).
Zeitfenster: Vorstudium und Woche 16
Aufgrund der geringen Anzahl entnommener Knochenmarksproben wurde diese Analyse nicht durchgeführt.
Vorstudium und Woche 16

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Celgene Corporation

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2006

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Mai 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. Mai 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. Juni 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

30. September 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Juli 2013

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CC-5013-PK-002

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