Étude de dosage de l'ART621 chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant du méthotrexate

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit valide.
• Sujets masculins ou féminins ≥ 18 et ≤ 80 ans.
• Les femmes en âge de procréer ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates (de l'avis de l'investigateur) (par ex. abstinence, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin, méthode barrière avec spermicide ou stérilisation chirurgicale) pendant l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être testés négatifs pour la grossesse avant de s'inscrire à l'étude. Les femmes post-ménopausées (arrêt des règles depuis plus de 2 ans) sont éligibles pour cette étude.
• Diagnostic de PR selon les critères révisés (1987) de l'American College of Rheumatology depuis au moins 6 mois et pas plus de 3 ans avant le dépistage.
• Répondre aux critères de classe fonctionnelle ACR I, II ou III.

• Avoir une PR active au moment du dépistage et au départ, définie comme ≥ 6 articulations enflées et ≥ 6 articulations douloureuses (sur 68 articulations) avec au moins 2 des 3 critères suivants :

  • taux de CRP ≥ 1,5 mg/dl ;
  • ESR selon la méthode Westergren ≥ 28 mm dans la première heure ; ou
  • raideur matinale ≥ 45 minutes.

• Au moins un des éléments suivants doit être présent lors du dépistage :

  • antécédents documentés ou présence actuelle de facteur rhumatoïde positif ;
  • présence d'anticorps sériques anti-CCP ; ou
  • dépistage de l'érosion radiographique
• Avoir toléré le méthotrexate concomitant (oral ou sous-cutané) pendant au moins 3 mois avant le dépistage et à une dose stable entre 10 et 25 mg par semaine pendant au moins 6 semaines avant la première dose de l'étude. La voie d'administration doit également être stable. L'utilisation d'une dose de méthotrexate de 25 à 50 mg toutes les 2 semaines est également acceptable. (Les autres ARMM pris en même temps que le méthotrexate ne sont pas autorisés. Les sujets recevant simultanément des DMARD supplémentaires avec du méthotrexate peuvent entrer dans l'étude en arrêtant le DMARD supplémentaire au moins 4 semaines avant la première dose de l'étude).

• Si vous utilisez le médicament suivant, le sujet doit recevoir une dose stable pendant les 4 semaines précédant la première dose de l'étude et maintenir cette dose tout au long de l'étude :

  • corticoïdes oraux équivalents à ≤ 10 mg de prednisone/jour.
  • un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
  • Inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (statines) ou fibrates (voir rubrique 7.1 pour les doses acceptables).
• N'a pas de tuberculose active ou latente selon les règles d'évaluation de l'admissibilité et de dépistage (voir la section 8.3.1).
• Est disposé et capable de se conformer aux visites d'étude et aux autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Enceinte, allaitante ou planifiant une grossesse (hommes et femmes) dans les 9 mois suivant l'inscription.
• Sujets pesant > 100 kg.

• Tests de dépistage en laboratoire :

  • hémoglobine ≤ 8,0 g/dl
  • globules blancs ≤ 3,0 x103 cellules/µl
  • neutrophiles ≤ 1,5 x 103 cellules/µl
  • plaquettes ≤100 x 103 cellules/µl
  • taux de transaminases sériques (AST et ALT) ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • créatinine sérique ≥ 0,15 mmol/l
• Sujets ayant reçu un diagnostic d'arthrite juvénile ou d'autres maladies inflammatoires ou auto-immunes susceptibles de fausser les évaluations des avantages de l'ART621, telles que la spondylarthrite ankylosante, le lupus érythémateux disséminé et la maladie de Lyme.
• Sujets qui n'ont pas répondu à un traitement anti-TNFα oral ou injectable ou sujets qui ont dû arrêter le traitement anti-TNFα pour des raisons de sécurité. Les sujets qui ont répondu avec succès au traitement anti-TNFα dans le passé (mais qui l'ont interrompu pour des raisons autres que la sécurité ou le manque d'efficacité) > 6 mois avant le premier jour de l'étude peuvent s'inscrire. Les patients qui ont participé à une précédente étude de thérapie anti-TNFα sont éligibles s'il est confirmé qu'ils ont reçu un placebo.
• Sujets ayant déjà reçu les médicaments antirhumatismaux suivants : antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 [anakinra], rituximab, anticorps anti-CD4, abatacept, thalidomide, inhibiteur de la kinase p38 MAP et autres agents (autres que ceux énumérés à la rubrique 7.3).
• - Sujets ayant subi une plasmaphérèse dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Avoir reçu des corticostéroïdes intra-articulaires, intramusculaires ou intraveineux, y compris l'hormone adrénocorticotrope intramusculaire, au cours des 4 semaines précédant la première dose d'étude, ou des doses non stables de stéroïdes oraux.
• - Sujets ayant des antécédents de toute réaction indésirable cliniquement significative aux protéines murines ou chimériques, y compris des réactions allergiques graves.
• Sujets atteints du syndrome de Felty ou ayant des antécédents de syndrome de Felty.
• Sujets qui ont reçu ou qui s'attendent à recevoir des vaccins vivants contre un virus ou une bactérie dans le mois précédant la première dose de l'étude, pendant l'étude ou jusqu'à 3 mois après la dose de l'étude.

• Sujets ayant des antécédents, la présence ou un risque élevé d'infection grave, notamment :

  • antécédents de tuberculose active, ou test de Mantoux positif ou test QuantiFERON Gold ou radiographie pulmonaire suggérant une tuberculose active ou guérie ou antécédents de contact positifs avec un sujet atteint de tuberculose active au cours des 3 derniers mois. Si les sujets ont un test de Mantoux positif mais un test QuantiFERON Gold négatif, ils peuvent être inscrits.
  • une infection grave au cours des 3 mois précédant l'entrée dans l'étude (hospitalisé ou ayant reçu des antibiotiques IV pour une infection).
  • maladie infectieuse chronique ou récurrente.
  • infections fongiques systémiques
  • infection opportuniste dans les 3 mois précédant le dépistage (voir 1993 CDC Classification System for HIV Infection).
  • sujets connus ou suspectés d'être infectés par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
  • les sujets ayant une chirurgie de remplacement articulaire planifiée ou des antécédents de prothèse articulaire infectée ou qui ont reçu des antibiotiques pour une infection suspectée d'une prothèse articulaire si cette prothèse n'a pas été retirée ou remplacée.
• Sujets ayant des antécédents connus de maladies démyélinisantes telles que la sclérose en plaques ou la névrite optique.
• Sujets présentant des signes de maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, cardiaque, neurologique, psychiatrique ou cérébrale grave, progressive ou incontrôlée.
• ICC concomitante, y compris ICC asymptomatique sous contrôle médical ou résultats ECG évocateurs d'ICC.
• Sujets recevant des médicaments cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide, la cyclosporine ou des agents alkylants dans les 6 mois précédant la première dose de l'étude.
• Antécédents connus ou signes de malignité, de maladie lymphoproliférative ou néoplasique, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale traité avec succès.
• Sujets ayant subi une greffe d'organe (à l'exception d'une greffe de cornée plus de 3 mois avant le dépistage).
• Sujets précédemment inscrits à cette étude, participant actuellement à une autre étude expérimentale ou traités avec un médicament expérimental au cours des 3 mois précédents ou dans les 5 demi-vies, selon la plus élevée, avant la première dose d'étude.
• Toute autre maladie ou trouble cliniquement significatif ou facteurs tels que la toxicomanie qui, de l'avis de l'investigateur, rendent le sujet inéligible à participer à cette étude.