Étude d'efficacité du nabilone dans le traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique

Il s'agit d'un essai multicentrique entre 3 sites de l'Ouest canadien pour comparer l'efficacité du nabilone par rapport à un placebo dans le traitement des patients souffrant de douleur neuropathique chronique (NeP) due à la neuropathie périphérique diabétique (NDP).

Une période de dépistage d'une semaine aura lieu, au cours de laquelle les scores de douleur et les scores de sommeil seront compilés.

Après le dépistage, une période de 4 semaines de traitement en simple aveugle avec du nabilone 0,5 à 4 mg/jour à dosage flexible aura lieu. Tous les sujets commenceront un traitement par nabilone de 1 mg par jour pendant au moins 4 jours, la dose du médicament à l'étude étant évaluée et ajustée à la hausse ou à la baisse selon les besoins pour équilibrer l'efficacité du contrôle de la douleur avec la tolérabilité des effets secondaires possibles.

Tous les sujets qui subissent une réduction d'au moins 30 % de leur score moyen hebdomadaire de douleur pendant la phase de dosage flexible en simple aveugle seront considérés comme répondeurs et seront poursuivis dans l'étude. Ceux qui n'arrivent pas à atteindre ce niveau de soulagement de la douleur seront retirés de l'étude ultérieure. Les répondeurs seront randomisés pour 5 semaines de traitement en double aveugle avec du nabilone ou un placebo. La phase en double aveugle de cette étude permettra de confirmer l'efficacité observée lors de la phase en simple aveugle de l'étude. Pendant la partie en double aveugle de l'étude, les sujets randomisés pour le nabilone continueront à prendre la dose de nabilone atteinte à la fin de la phase en simple aveugle, et cette dose sera maintenue tout au long de la phase en double aveugle. Les sujets randomisés pour recevoir un placebo recevront un passage direct au placebo. Tous les sujets maintiendront leurs doses pré-étude de médicaments analgésiques pour le contrôle de la douleur tout au long de l'étude.

Il y aura quatre phases d'essai au total :

1. Phase de dépistage Celle-ci consistera en une période de 7 jours suivant la visite 1 au cours de laquelle les sujets seront surveillés pour la satisfaction des critères d'inclusion/exclusion. Si d'autres médicaments sont utilisés pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique, ces sujets doivent recevoir une dose stable pendant ≥ 30 jours avant d'entrer dans la phase en simple aveugle (visite 2). À la fin de cette phase de sélection, les sujets qui répondent à tous les critères d'inclusion et d'exclusion entreront ensuite dans la phase en simple aveugle.
2. Phase de traitement à dose flexible en simple aveugle par le nabilone Il s'agit d'une période de traitement de 4 semaines (28 jours) au cours de laquelle les sujets prendront du nabilone en simple aveugle, à une dose de 1 à 4 mg par jour. Tous les sujets commenceront par le nabilone 0,5 mg po bid (1 mg par jour) pendant au moins 4 jours, puis leur médicament à l'étude sera évalué et ajusté à la hausse ou à la baisse, selon les besoins pour obtenir un soulagement optimal de la NeP ainsi qu'une tolérance aux effets secondaires. Les ajustements posologiques auront lieu au maximum une fois par semaine, la dose maximale de 4 mg par jour empêchant toute augmentation supplémentaire de la dose, et une dose minimale de 0,5 mg par jour empêchant toute diminution supplémentaire de la dose. À la fin de cette phase en simple aveugle, tous les sujets considérés comme répondeurs (ceux qui présentent une réduction ≥ 30 % du score de douleur moyen hebdomadaire) seront randomisés dans la phase en double aveugle. Les sujets qui ne répondront pas entreront dans la phase de réduction progressive de l'étude, avec des évaluations de fin de traitement effectuées. Les patients recevant une dose de 0,5 mg par jour recevront une seule gélule de 0,5 mg au qhs uniquement. Afin d'éviter un démasquage potentiel, les patients intolérants au placebo verront également leur dose de placebo réduite de 2 gélules par jour à une gélule par jour.
3. Phase de traitement en double aveugle Il s'agit d'une période de traitement de 5 semaines (35 jours) au cours de laquelle les sujets considérés comme répondeurs au cours de la phase en simple aveugle seront randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle avec la dose de nabilone atteinte la dernière semaine (visite 5) de la phase en simple aveugle (la dose qui optimisait le soulagement de la NeP avec la tolérance aux effets secondaires) ou un placebo. Les sujets seront randomisés dans 1 des 2 groupes de traitement dans un rapport 1:1, nabilone ou placebo respectivement. Les sujets randomisés dans le groupe placebo passeront directement du médicament actif au placebo pendant la durée de l'étude. Tous les sujets maintiendront leurs doses pré-étude de médicaments analgésiques pour le contrôle de la douleur tout au long de l'étude. Aucun autre ajustement de dose ne sera autorisé à partir de la semaine 4.
4. Phase de diminution Il s'agit d'une période d'une semaine (7 jours) au cours de laquelle les patients cesseront progressivement de prendre du nabilone. Tous les sujets utilisant du nabilone verront leur dose ajustée (ou maintenue) à 0,5-1 mg de nabilone par jour. Tous les sujets utilisant un placebo avant la phase de réduction seront poursuivis sous placebo pendant la phase de réduction.

Au cours de la phase en simple aveugle, la dose de nabilone peut être ajustée à la hausse de 1 à 4 mg/jour en fonction de la tolérance lors des visites hebdomadaires. est de 1 mg ou 2 mg par jour respectivement). Si des événements indésirables intolérables surviennent à n'importe quel moment de la phase d'ajustement de dose en simple aveugle, la dose de nabilone peut être diminuée de 0,5, 1 ou 2 mg/jour (si la dose initiale est de 1 mg, 2 mg ou 4 mg par jour respectivement) . Une dose de 0,5 mg par jour qui n'est pas tolérée entraînera l'arrêt de l'étude. Une fois qu'une réduction de dose a eu lieu, aucun autre ajustement de dose ne sera autorisé. Une visite imprévue entre la semaine d'étude 3 et la semaine d'étude 4 sera la dernière occasion d'ajuster la dose.

Au cours de la phase en double aveugle, les sujets doivent maintenir le même schéma posologique obtenu à la fin de la phase d'ajustement de la dose en simple aveugle jusqu'à la fin de la semaine 8 (visite 7).

Au moment de la fin de la phase en double aveugle, tous les sujets prenant du nabilone cesseront de prendre le médicament à l'étude.

Tous les sujets devront assister à un minimum de 8 visites en personne, avec une visite supplémentaire facultative pour l'ajustement de la dose autorisée pendant la phase en simple aveugle.

Il y aura un total de 9 visites à la clinique et 3 entrevues téléphoniques. Les entretiens téléphoniques auront lieu pendant les semaines au cours desquelles le sujet ne sera pas tenu de se rendre à la clinique. Le calendrier des visites et entretiens téléphoniques est le suivant :

• Dépistage (début semaine [-1]) (Visite 1)
• Traitement à dose unique en aveugle - Jour 0 (Visite 2)
• Traitement à dose flexible en simple aveugle - Jour 7 (Visite 3)
• Traitement à dose flexible en simple aveugle - Jour 14 (Visite 4)
• Entretien téléphonique - Jour 21
• Fin du traitement à dose flexible en simple aveugle avec détermination des répondeurs et randomisation possible vers la phase en double aveugle - Jour 28 (Visite 5)
• Traitement à dose fixe en double aveugle - Jour 35 (Visite 6)
• Entretien téléphonique - Jour 42
• Traitement à dose fixe en double aveugle - Jour 49 (Visite 7)
• Entretien téléphonique - Jour 56
• Fin du traitement à dose fixe en double aveugle - Jour 63 (visite 8)
• Visite de suivi après la réduction - Jour 70 (Visite 9)

Il existe une période facultative d'adaptation de la dose (à la fin de la semaine 3). La nécessité de cette visite imprévue doit être déterminée à la discrétion de l'investigateur et doit être organisée par un contact téléphonique entre l'investigateur et le sujet. En cas de problème concernant le dosage du nabilone, des ajustements seront autorisés à ce moment.

Si un sujet interrompt prématurément l'étude et arrête le médicament à l'étude, les évaluations de fin de traitement seront terminées dès que possible, avec le consentement continu du sujet.

Tous les investigateurs seront au courant de la conception de l'étude et du traitement des sujets pendant la phase à simple insu de l'étude. Il est important que le sujet reste aveugle à la nature du traitement pendant toutes les phases de l'étude. Les sujets seront traités à tout moment, comme s'ils étaient sous traitement actif de nabilone. Si un sujet prend conscience de son type de traitement au cours d'une phase de l'étude, sa participation doit être interrompue.