Association de phase I de midostaurine, de bortézomib et de chimiothérapie dans la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Critère d'intégration

• Les patients âgés de > 18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire selon les critères de l'OMS sont éligibles aux niveaux de dose 1 et 2. Les patients âgés de > 18 ans et ≤ 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire selon les critères de l'OMS sont éligibles pour les niveaux de dose 3 à 6. Patients avec AML secondaire sont éligibles
• Si le patient a une maladie médicale comorbide, l'espérance de vie attribuée à celle-ci doit être supérieure à 6 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • bilirubine totale <2,0 mg/dL ou ≤1,5 ​​LSN (limite supérieure institutionnelle de la normale)
  • AST (aspartate aminotransférase) (SGOT)/ALT (alanine aminotransférase) (SGPT) < 2,5 X LSN institutionnelle
  • créatinine <1,7 mg/dL
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si le patient n'est pas d'accord, le patient n'est pas éligible. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer le document de consentement éclairé écrit
• Les patients doivent avoir récupéré de la toxicité d'un traitement antérieur à moins de grade 2
• Le statut des patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques est éligible

Critère d'exclusion

• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. L'hydroxyurée peut être administrée jusqu'au début du traitement de l'étude
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou patients ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours suivant l'inscription
• Patients atteints d'une maladie active du système nerveux central ou d'un sarcome granulocytaire comme seul site de la maladie
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la midostaurine, au bortézomib, à la mitoxantrone, à l'étoposide ou à la cytarabine qui ne sont pas faciles à gérer. Le patient présente une hypersensibilité au bortézomib, au bore ou au mannitol.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque grave ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Comme l'infection est une caractéristique courante de la LAM, les patients présentant une infection active sont autorisés à s'inscrire à condition que l'infection soit sous contrôle. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Fraction d'éjection <50 %
• Patients atteints d'une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude.
• Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade 2 ou plus ou une autre toxicité neurologique grave qui augmenteraient considérablement le risque de complications du traitement par le bortézomib sont exclus.
• Patients avec un diagnostic confirmé connu d'infection par le VIH (en raison d'une inquiétude quant à la toxicité accrue du traitement en association avec le HAART) ou d'une hépatite virale active.
• Patients présentant tout infiltrat pulmonaire, y compris ceux suspectés d'être d'origine infectieuse. En particulier, les patients dont les symptômes cliniques d'infection pulmonaire ont disparu mais qui présentent des infiltrats pulmonaires résiduels à la radiographie pulmonaire ne sont pas éligibles tant que les infiltrats pulmonaires n'ont pas complètement disparu.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale, à l'exclusion de la pose d'un cathéter veineux central ou d'autres interventions mineures (par ex. biopsie cutanée) dans les 14 jours suivant le jour 1.
• Les patients atteints de tumeurs solides malignes avancées sont exclus.
• Patients présentant une altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de la midostaurine.
• Les patients ayant déjà reçu un traitement à la midostaurine sont exclus.