Phase-I-Kombination von Midostaurin, Bortezomib und Chemotherapie bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien

• Patienten im Alter von > 18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie nach WHO-Kriterien sind für die Dosisstufen 1 und 2 geeignet. Patienten im Alter von > 18 und ≤ 70 mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie nach WHO-Kriterien sind für die Dosisstufen 3 bis 6 geeignet. Patienten mit sekundärer AML sind förderfähig
• Wenn der Patient eine komorbide medizinische Erkrankung hat, muss die darauf zurückzuführende Lebenserwartung mehr als 6 Monate betragen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2

• Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL oder ≤ 1,5 ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts)
  • AST (Aspartat-Aminotransferase) (SGOT)/ALT (Alanin-Aminotransferase) (SGPT) < 2,5 x institutioneller ULN
  • Kreatinin <1,7 mg/dL
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Wenn der Patient nicht einverstanden ist, ist der Patient nicht berechtigt. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen sich von der Toxizität der vorherigen Therapie auf weniger als Grad 2 erholt haben
• Der Status der Patienten nach vorheriger Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist förderfähig

Ausschlusskriterien

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Hydroxyharnstoff kann bis zum Beginn der Behandlung in der Studie verabreicht werden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, oder Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten haben
• Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems oder mit granulozytärem Sarkom als einzigem Krankheitsort
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Midostaurin, Bortezomib, Mitoxantron, Etoposid oder Cytarabin zurückzuführen sind, die nicht leicht zu behandeln sind. Der Patient hat eine Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Da Infektionen ein häufiges Merkmal von AML sind, dürfen Patienten mit aktiver Infektion aufgenommen werden, sofern die Infektion unter Kontrolle ist. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Ejektionsfraktion <50 %
• Patienten mit schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit vorbestehender Neuropathie Grad 2 oder höher oder einer anderen schwerwiegenden neurologischen Toxizität, die das Risiko von Komplikationen durch die Bortezomib-Therapie signifikant erhöhen würden, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit einer bekannten bestätigten Diagnose einer HIV-Infektion (aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Toxizität bei dem Regime in Kombination mit HAART) oder einer aktiven Virushepatitis.
• Patienten mit jeglichem Lungeninfiltrat, einschließlich solcher mit Verdacht auf infektiösen Ursprung. Insbesondere Patienten mit Abklingen der klinischen Symptome einer Lungeninfektion, aber mit verbleibenden Lungeninfiltraten auf dem Röntgenthorax sind nicht geeignet, bis die Lungeninfiltrate vollständig abgeklungen sind.
• Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben, mit Ausnahme der Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder anderer geringfügiger Eingriffe (z. Hautbiopsie) innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1.
• Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren sind ausgeschlossen.
• Patienten mit bekannter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Midostaurin signifikant verändern können.
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit Midostaurin sind ausgeschlossen.