Étude comparative de la chimiothérapie néoadjuvante avec et sans Zometa pour la prise en charge des cancers du sein localement avancés (NEOZOL)

Le cancer du sein est de très loin le premier cancer féminin en France. Malgré la généralisation du dépistage du cancer du sein, de nombreux cas de cancer du sein sont découverts à un stade localement avancé. Les conséquences tumorales d'une taille de cancer supérieure à 3 cm sont : un risque accru de métastases et de décès et, le plus souvent, l'impossibilité de réaliser une chirurgie mammaire conservatrice (une mastectomie est généralement conseillée en cas de première intervention chirurgicale). Il est de plus en plus recommandé de traiter les cancers du sein localement avancés par une chimiothérapie néoadjuvante. De très nombreuses études ont montré qu'en procédant ainsi, le pronostic oncologique n'était pas altéré et qu'au contraire, il était possible d'obtenir une réponse tumorale suffisante pour permettre un traitement conservateur du sein dans plus de 60% des cas.

L'utilisation de l'acide zolédronique (Zometa) a une place établie dans la prise en charge des tumeurs malignes avec une prédilection pour l'atteinte squelettique (en particulier les métastases). Bien que la cible principale des biphosphonates soit l'ostéoclaste, il existe également des données précliniques indiquant que les biphosphonates peuvent avoir des effets sur des cellules autres que les ostéoclastes, y compris les cellules tumorales. L'activité anti-tumorale comprenant l'inhibition de la croissance des cellules tumorales et l'induction de l'apoptose des cellules tumorales, l'inhibition de l'adhésion et de l'invasion des cellules tumorales, et les effets anti-angiogéniques ont été démontrés. En outre, plusieurs études in vitro ont montré que Zometa provoque une induction synergique de l'apoptose des cellules cancéreuses du sein lorsqu'il est associé à des concentrations cliniquement pertinentes de médicaments de chimiothérapie tels que le paclitaxel et la doxorubicine. Par conséquent, le test de combinaisons de biphosphonates avec ces agents dans le cancer du sein présente un intérêt significatif.

Dans le cadre des cancers du sein localement avancés, l'association d'un bisphosphonate à une chimiothérapie néo-adjuvante semble avoir un potentiel important : prévenir d'éventuelles métastases osseuses, mais aussi éventuellement amplifier l'efficacité de l'activité tumoricide de la chimiothérapie, tant sur la tumeur primitive que sur d'éventuelles métastases localisations.

Il apparaît donc que l'utilisation des bisphosphonates en situation néoadjuvante présente un rapport bénéfice/risque potentiellement favorable. C'est pourquoi nous proposons de réaliser une étude comparative multicentrique prospective randomisée pour évaluer 2 traitements systémiques néoadjuvants, l'un avec Zometa et l'autre sans Zometa, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé. Zometa sera administré selon la procédure d'administration habituelle : une perfusion toutes les 3 semaines.

La réponse thérapeutique sera évaluée par l'étude des différents marqueurs biologiques (cellules tumorales circulantes du sang et de la moelle osseuse, marqueurs de l'apoptose et de la néoangiogenèse des cellules sériques, marqueurs de la résorption osseuse, etc.), mais aussi par l'analyse de la réponse clinique, radiologique, histologique et par taux de conservation. L'impact d'autres facteurs pouvant affecter la réponse thérapeutique sera pris en compte : agressivité de la tumeur, présence ou absence de récepteurs tumoraux, stade tumoral, etc.

Le but de l'étude est de montrer un bénéfice marqué du traitement par Zometa dans la prise en charge des cancers du sein localement avancés avec une action synergique de la chimiothérapie néoadjuvante et une amélioration des paramètres biologiques d'agressivité tumorale. Ces marqueurs seront utilisés comme marqueurs de substitution des résultats à long terme.