Étude d'innocuité de l'INX-08189, pharmacocinétique et pharmacodynamique avec la ribavirine et étude des effets des aliments, chez des sujets chroniquement infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1, naïfs de traitement (INH-189-006)

Critère d'intégration:

Visite de dépistage (Visite 1), critères du sujet :

• Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans inclus avec un indice de masse corporelle (IMC) d'au moins 18 kg/m2 mais n'excédant pas 36 kg/m2 ;
• Diagnostiqué avec le VHC chronique par au moins 1 résultat précédent de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant la visite 1 (dépistage), avec une charge virale positive du VHC d'au moins 100 000 UI/ml à la visite 1 (dépistage) telle que mesurée par PCR quantitative ;
• Génotype 1 du VHC selon le rapport d'analyse en laboratoire ;
• Naïf de traitement contre le VHC où « naïf de traitement » est défini comme aucun traitement antérieur avec l'interféron alpha, l'interféron alpha pégylé, la ribavirine ou tout médicament antiviral à action directe contre le VHC ;
• Biopsie hépatique compatible avec une infection chronique par le VHC mais avec une classification de non cirrhotique telle que jugée par un pathologiste (définie comme Knodell ≤ 3, Metavir ≤ 2, Ishak ≤ 4 ou Batts & Ludwig ≤ 2) au cours des 2 dernières années et avant la visite 2 (la biopsie peut être effectuée pendant la période de dépistage) ;
• Dépistage négatif des drogues dans l'urine pour les drogues d'abus (voir l'annexe B ; note : la méthadone n'est pas autorisée) ;
• Les femmes auront un test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (βHCG) lors du dépistage et un test de grossesse négatif sur bandelette urinaire à leur entrée dans l'unité clinique le jour de l'étude -1 ;
• Accord des sujets féminins en âge de procréer et des sujets masculins (qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement) pour pratiquer une méthode de contraception acceptable, qui comprend au moins 1 barrière pendant l'étude et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. La stérilisation chirurgicale de la femme ou de l'homme doit avoir eu lieu au moins 6 mois avant la première dose et les femmes doivent être ménopausées depuis 2 ans pour être considérées comme susceptibles de ne pas procréer.
• Volonté et capable d'effectuer toutes les visites et procédures d'étude, et capable de communiquer efficacement avec l'enquêteur et les autres membres du personnel du centre de test ;
• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et exécuté avant les évaluations de dépistage du protocole

Critère d'exclusion:

visite de dépistage (Visit1), critère du sujet :

• Maladie hépatique avancée, cirrhose ou signes de maladie hépatique décompensée tels que saignement variqueux, ascite, encéphalopathie hépatique, ictère actif défini par une bilirubine totale > 2, ou autre signe de maladie hépatique décompensée ;
• Co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] ou l'anticorps anti-VIH [Ac]) ;
• Ischémie cardiaque aiguë, cardiopathie instable ou anomalies cardiaques cliniquement symptomatiques apparentes à l'électrocardiogramme (ECG) et à l'examen physique, ou un intervalle QTcF à la visite 1 de ≥ 450 ms par la correction de Fridericia, ou des antécédents personnels ou familiaux de torsades de pointes ;
• Utilisation des médicaments suivants simultanément ou dans les 30 jours précédant le dépistage (visite 1) associés à l'allongement de l'intervalle QT : macrolides, agents antiarythmiques, azoles, fluoroquinolones et antidépresseurs tricycliques (remarque : l'utilisation de la méthadone n'est pas autorisée) ;
• Utilisation d'agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris les corticostéroïdes et les agents immunosuppresseurs) ou présence d'une maladie auto-immune à médiation immunologique (autre que l'asthme) ou antécédents de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse (remarque : stéroïdes inhalés pour l'asthme et stéroïdes topiques pour les affections cutanées autorisées et période de sevrage pour l'utilisation de corticostéroïdes PO/IM/IV de 8 semaines ; périodes de sevrage pour les autres immunosuppresseurs déterminées par le moniteur médical) ;
• Utilisation d'inhibiteurs puissants de la protéase inhibiteurs du cytochrome P (CYP)3A4 (en particulier l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir et le ritonavir), d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (en particulier la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, la télithromycine) ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (en particulier la rifampine , éfavirenz, étravirine, phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine);
• Nombre absolu de neutrophiles < 1 800 cellules/mm3, ou nombre de plaquettes < 130 000 cellules/mm3, ou hémoglobine < 12 g/dl pour les femmes et < 13 g/dl pour les hommes, ou antécédents d'anémie, d'anémie falciforme ou de thalassémie ; (remarque : si la valeur de référence se situe dans les 5 % de la valeur de qualification minimale, 1 nouveau test est autorisé dans le but de se qualifier pour l'étude );
• Antécédents de fonction thyroïdienne anormale qui n'est pas suffisamment contrôlée (définie comme des taux de thyréostimuline [TSH] < 0,8 x la limite inférieure de la normale [LLN] ou > 1,2 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ;
• Concentration de créatinine sérique ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou albumine ≤ 3 g/dl ;
• Tout antécédent de tentative de suicide, réception de conseils professionnels pour des idées suicidaires ou toute idée suicidaire actuelle, ou d'autres troubles psychiatriques graves (c'est-à-dire, trouble bipolaire, dépression sévère, psychose) nécessitant ou ayant nécessité une hospitalisation ou des médicaments
• Toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années autre que le carcinome cervical in situ traité ou le carcinome basocellulaire traité avec un risque de récidive inférieur à 20 % dans les 2 ans ;
• Abus d'alcool au cours des 2 dernières années ou mode de consommation d'alcool qui interférera avec la conduite de l'étude ;
• Toxicomanie au cours des 6 derniers mois.
• Allaitement ou allaitement en cours ;
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la visite 1 ;
• Participation à un autre essai clinique d'un médicament ou d'un dispositif expérimental dans les 6 mois précédant la visite 1, à moins que cette participation antérieure n'ait impliqué une exposition uniquement à un placebo par une documentation claire et disponible ;
• Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant la visite 1.