Sikkerhedsundersøgelse af INX-08189, farmakokinetisk og farmakodynamisk med ribavirin og fødevareeffektundersøgelse, i kronisk inficeret genotype 1 hepatitis C-virus, behandlingsnaive forsøgspersoner (INH-189-006)

Inklusionskriterier:

Screeningsbesøg (besøg 1), emnekriterier:

• Mænd og kvinder i alderen 18 til 65 år inklusive med et kropsmasseindeks (BMI) på mindst 18 kg/m2, men ikke over 36 kg/m2;
• Diagnosticeret med kronisk HCV ved mindst 1 tidligere polymerasekædereaktion (PCR) resultat før besøg 1 (screening), med en positiv HCV viral load på mindst 100.000 IE/ml ved besøg 1 (screening) målt ved kvantitativ PCR;
• HCV genotype 1 pr. laboratorietestrapport;
• HCV-behandlingsnaiv, hvor "behandlingsnaiv" er defineret som ingen tidligere behandling med interferon alfa, pegyleret interferon alfa, ribavirin eller nogen HCV direkte virkende antivirale lægemidler;
• Leverbiopsi i overensstemmelse med kronisk HCV-infektion, men med en klassificering af ikke-cirrhotisk bedømt af en patolog (defineret som Knodell ≤ 3, Metavir ≤ 2, Ishak ≤ 4 eller Batts & Ludwig ≤ 2) inden for de sidste 2 år og før besøg 2 (biopsi kan foretages inden for screeningsperioden);
• Negativ urinmedicinsk screening for misbrugsstoffer (se appendiks B; bemærk: metadon er ikke tilladt);
• Hunnerne vil have en negativ serum beta humant choriongonadotropin (βHCG) graviditetstest ved screening og en negativ urinstiksgraviditetstest ved indgang til den kliniske enhed på undersøgelsesdag -1;
• Enighed mellem både kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner (der ikke er blevet kirurgisk steriliseret) om at praktisere en acceptabel præventionsmetode, som omfatter mindst 1 barriere i løbet af undersøgelsen og mindst 6 måneder efter behandlingens ophør. Kirurgisk sterilisering af enten kvinden eller manden skal have fundet sted mindst 6 måneder før første dosis, og kvinder skal være postmenopausale i 2 år for at blive betragtet som ikke-fertile.
• Villig og i stand til at gennemføre alle studiebesøg og -procedurer og i stand til effektivt at kommunikere med efterforskeren og andet testcenterpersonale;
• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) udført før protokolscreeningsvurderinger

Ekskluderingskriterier:

screeningsbesøg (besøg1), emnekriterier:

• Avanceret leversygdom, skrumpelever eller tegn på dekompenseret leversygdom såsom varicealblødning, ascites, hepatisk encefalopati, aktiv gulsot defineret ved en total bilirubin > 2 eller andre tegn på dekompenseret leversygdom;
• Samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller humant immundefektvirus (HIV) (positiv test for hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] eller anti-HIV-antistof [Ab]);
• Akut hjerteiskæmi, ustabil hjertesygdom eller klinisk symptomatiske hjerteabnormaliteter, der er synlige på elektrokardiogram (EKG) og fysisk undersøgelse, eller et QTcF-interval ved besøg 1 på ≥ 450 ms ved Fridericias korrektion eller en personlig eller familiehistorie med Torsades de pointes;
• Brug af følgende medicin samtidig eller inden for de 30 dage forud for screening (besøg 1) forbundet med QT-forlængelse: makrolider, antiarytmika, azoler, fluorquinoloner og tricykliske antidepressiva (bemærk: brug af metadon er ikke tilladt);
• Brug af immunsuppressive eller immunmodulerende midler (herunder kortikosteroider og immunsuppressive midler) eller tilstedeværelse af en immunologisk medieret autoimmun sygdom (bortset fra astma) eller historie med solid organ- eller knoglemarvstransplantation (bemærk: inhalerede steroider til astma og topikale steroider til mindreårige hudtilstande tilladt og udvaskningsperiode for PO/IM/IV kortikosteroidbrug er 8 uger; udvaskningsperioder for andre immunsuppressiva bestemt af Medical Monitor);
• Anvendelse af stærke Cytochrom P (CYP)3A4-hæmmende proteasehæmmere (specifikt atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir og ritonavir), stærke CYP3A4-hæmmere (specifikt clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, teliducCYP3A4-specifikke inhibitorer i rifampin, teliducCYP3A4). efavirenz, etravirin, phenobarbital, phenytoin og carbamazepin);
• Absolut neutrofiltal på < 1.800 celler/mm3, eller blodpladetal < 130.000 celler/mm3, eller hæmoglobin < 12 g/dl for kvinder og < 13 g/dl for mænd, eller en historie med anæmi, seglcelleanæmi eller thalassæmi; (bemærk: hvis basislinjeværdien er inden for 5 % af den mindste kvalificerende værdi, tillades 1 re-test med det formål at kvalificere sig til studiet);
• En anamnese med unormal skjoldbruskkirtelfunktion, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret (defineret som thyreoideastimulerende hormon [TSH] niveauer < 0,8 x nedre grænse for normal [LLN] eller > 1,2 x øvre grænse for normal [ULN]);
• Serumkreatininkoncentration ≥ 1,5 gange den øvre grænse for normal, eller albumin ≤ 3 g/dl;
• Enhver historie med selvmordsforsøg, modtagelse af professionel rådgivning for selvmordstanker eller aktuelle selvmordstanker eller andre alvorlige psykiatriske lidelser (dvs. bipolar lidelse, svær depression, psykose), der kræver eller har krævet hospitalsindlæggelse eller medicin
• Enhver malignitet inden for de sidste 5 år bortset fra behandlet cervikal carcinom in situ eller behandlet basalcellecarcinom med højst 20 % risiko for tilbagefald inden for 2 år;
• Alkoholmisbrug inden for de seneste 2 år eller et alkoholforbrug, der vil forstyrre undersøgelsens gennemførelse;
• Stofmisbrug inden for de sidste 6 måneder.
• Aktuel amning eller amning;
• Større operation inden for 30 dage før besøg 1;
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 6 måneder før besøg 1, medmindre denne tidligere deltagelse kun involverede eksponering for placebo ved klar og tilgængelig dokumentation;
• Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før besøg 1.