- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT01591096
Thrombolyse dans l'AVC pédiatrique (TIPS) (TIPS)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS:
- Déterminer la dose maximale sans danger de tPA intraveineux (IV) parmi trois doses (0,75, 0,9, 1,0 mg/kg) pour les enfants âgés de 2 à 17 ans dans les 4,5 heures suivant l'apparition d'un SIA aigu.
- Déterminer la pharmacocinétique du tPA et de son inhibiteur, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène chez ces enfants.
- Mesurer les résultats neurologiques à 3 mois chez les enfants traités par tPA IV.
CONCEPTION D'ESSAI :
Thrombolysis in Pediatric Stroke (TIPS) est une étude internationale multicentrique de cinq ans sur l'innocuité et la détermination de la dose de tPA intraveineux (IV) chez les enfants atteints de SIA aigu afin de déterminer la dose maximale sûre de tPA intraveineux (IV) parmi trois doses (0,75 0,9, 1,0 mg/kg) pour les enfants âgés de 2 à 17 ans dans les 4,5 heures suivant le début de l'AIS aigu.
Une méthode de recherche de dose adaptative sera appliquée pour augmenter les trois niveaux de dose dans deux groupes d'âge : 2 à 10 ans (prépubère) et 11 à 17 ans. La dose sera augmentée en fonction de la sécurité (absence de toxicité excessive) avec au moins 3 enfants traités à chaque niveau de dose. Une hémorragie intracrânienne consécutive à un AVC peut survenir même en l'absence de traitement thrombolytique, mais le risque est accru par l'utilisation de thrombolytiques.
La toxicité du critère d'évaluation principal est définie comme un SICH ou une hémorragie grave dans les 36 heures suivant l'administration de tPA, définie comme l'un des éléments suivants :
- PH2 (hémorragie parenchymateuse dans les 36 heures suivant l'administration de tPA impliquant > 30 % de la zone infarcie), qu'elle soit associée ou non à une détérioration clinique, OU,
- Toute hémorragie intracrânienne considérée comme la cause la plus importante de détérioration neurologique. La détérioration neurologique est guidée par un minimum de changement de 2 points ou plus sur le PedNIHSS par rapport au PedNIHSS le plus bas. Au moment de chaque évaluation PedNIHSS, le PI ou co-PI du site examinera l'évolution du patient avec l'équipe de soins pour s'assurer que tous les changements de l'état neurologique, y compris les améliorations depuis la dernière évaluation par l'équipe de l'étude, sont capturés, OU,
- Toute hémorragie nécessitant une transfusion, l'arrêt du médicament à l'étude, l'évacuation chirurgicale d'une hémorragie ou la mort.
TIPS déterminera la pharmacocinétique du tPA et de son inhibiteur, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, y compris le tPA libre, le PAI-1 et l'antigène tPA chez les enfants recevant du tPA IV pour un SIA aigu. De plus, TIPS mesurera les résultats neurologiques à 3 mois chez les enfants traités par IV tPA.
POPULATION D'ESSAI :
TIPS recrutera un maximum de 18 enfants âgés de 2 à 10 ans et un maximum de 18 enfants âgés de 11 à 17 ans dans les 4,5 heures suivant le début de l'AIS aigu. Sur ARM ou CTA, ils auront une occlusion partielle ou complète de l'artère, compatible avec une altération focale du flux artériel, qui est en corrélation avec le déficit clinique.
CONSEILS ETUDE INTERVENTION :
Le tPA marqué pour l'investigation sera obtenu pour tous les sites par la Pharmacie centrale en tant que tPA recombinant disponible dans le commerce (Genentech sous le nom d'Activase®) pour l'administration IV. La méthode bayésienne des intervalles de probabilité de toxicité sera utilisée pour sélectionner l'un des trois niveaux de dose suivants (0,75, 0,9, 1,0 mg/kg) de tPA IV. L'augmentation de dose pour les deux tranches d'âge (2-10, 11-17 ans) sera effectuée indépendamment. La dose maximale pour chaque palier sera atteinte à un poids de 90 kg.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 1E2
- Hospital for Sick Children
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital at Stanford
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15244
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Monroe Carell Jr. Children's Hospital at Vanderbilt
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390-9063
- Children's Medical Center at Dallas
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Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- University of Texas Medical School at Houston
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
- The University of Utah and Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Pour être éligible au TIPS, un patient doit répondre aux critères d'inclusion suivants :
- De 2 à 17 ans inclus.
- Présentation clinique consistant en un début aigu clairement défini de déficit neurologique dans un schéma compatible avec une ischémie du territoire artériel.
- Déficit cliniquement significatif tel que défini par un score PedNIHSS ≥ 6 et ≤ 24 ressenti comme étant dû à un AVC aigu qui ne s'améliore pas au moment de l'initiation de l'administration de tPA
- Heure d'apparition des symptômes dans les 4,5 heures suivant le début du traitement pour le tPA IV. L'heure d'apparition des symptômes est définie comme l'heure à laquelle le patient a été vu pour la dernière fois éveillé et à l'état initial neurologique.
Confirmation radiologique d'un AVC ischémique artériel aigu de deux manières :
- Confirmation IRM, consistant en un infarctus aigu avec diffusion restreinte dans un territoire artériel compatible avec le syndrome clinique plus ARM montrant une occlusion partielle ou complète dans une artère intracrânienne correspondant à la localisation de l'infarctus, OU,
- Confirmation par TDM et angio-TDM, consistant en un TDM de la tête normale ou une hypodensité précoce dans un territoire artériel compatible avec le syndrome clinique plus un angio-TDM montrant une occlusion partielle ou complète dans une artère intracrânienne correspondant à la localisation de l'infarctus.
- Neuroimagerie de base (CT ou IRM) sans signe d'hémorragie intracrânienne (y compris HI-1, HI-2, PH-1 ou PH-2). Si aucun scanner crânien n'est effectué, l'IRM pré-tPA doit inclure des séquences d'imagerie ECHO rappelée par gradient (GRE) ou d'imagerie pondérée en fonction de la sensibilité (SWI).
- Les enfants présentant des convulsions au début de l'AVC ou après celui-ci peuvent être inclus, à condition que le tableau clinique soit cohérent avec l'occlusion artérielle documentée.
3.4.1.2.2. Les patients présentant les critères d'exclusion suivants ne seront pas éligibles au TIPS :
Critères d'exclusion liés à la sécurité :
- Patients chez qui l'heure d'apparition des symptômes est inconnue.
- Grossesse
- Présentation clinique évocatrice d'une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), même si le scanner ou l'IRM de la tête est négatif pour le sang.
- Patient qui refuserait une transfusion sanguine si indiqué
- Antécédents d'hémorragie intracrânienne
- Malformation, anévrisme ou néoplasme veineux artériel cérébral connu
- Pression artérielle systolique persistante> 15% au-dessus du 95e centile pour l'âge en position assise ou couchée
- Glucose < 50 mg/dl (2,78 mmol/l) ou > 400 mg/dl (22,22 mmol/l)
- Diathèse hémorragique incluant plaquettes < 100 000, TP > 15 s (INR > 1,4) ou PTT élevé > limites supérieures de la plage normale.
- Présentation clinique compatible avec un infarctus aigu du myocarde (IM) ou une péricardite post-IM nécessitant une évaluation par cardiologie avant le traitement
- Accident vasculaire cérébral, traumatisme crânien majeur ou chirurgie intracrânienne au cours des 3 derniers mois
- Chirurgie majeure ou biopsie parenchymateuse dans les 10 jours (contre-indication relative)
- Saignements gastro-intestinaux ou urinaires dans les 21 jours (contre-indication relative)
- Ponction artérielle en site non compressible ou ponction lombaire dans les 7 jours (contre-indication relative). Les patients ayant eu un cathétérisme cardiaque via une artère compressible ne sont pas exclus.
- Patient atteint d'une tumeur maligne ou dans le mois suivant la fin du traitement contre le cancer
- Patients présentant un trouble hémorragique important sous-jacent. Les patients présentant un dysfonctionnement plaquettaire léger, une maladie de von Willebrand légère ou d'autres troubles hémorragiques légers ne sont pas exclus.
Exclusions liées à l'AVC :
- Déficit léger (PedNIHSS < 6) au début de la perfusion de tPA
- Déficit sévère évoquant un AVC de territoire très large, avec un PedNIHSS pré-tPA > 25, quel que soit le volume de l'infarctus vu en neuroimagerie
- AVC suspecté d'être dû à une endocardite bactérienne subaiguë, moyamoya, drépanocytose, méningite, moelle osseuse, embolie gazeuse ou graisseuse
- Angéite primaire du système nerveux central (PACNS) ou vascularite secondaire du SNC diagnostiquée antérieurement. L'artériopathie cérébrale focale (AFC) de l'enfant n'est pas une contre-indication.
Exclusions liées à la neuro-imagerie :
- Hémorragie intracrânienne (HI-1, HI-2, PH-1 ou PH-2) sur IRM de la tête avant traitement ou TDM de la tête
- Dissection intracrânienne (définie comme au niveau ou en aval de l'artère ophtalmique)
- Grand volume d'infarctus, défini par la découverte d'un infarctus aigu à l'IRM impliquant 1/3 ou plus de l'implication complète du territoire MCA, quel que soit le score PedNIHSS pré-tPA en raison du risque accru d'ICH.78, 79
Exclusions liées aux médicaments :
- Allergie connue à l'activateur tissulaire recombinant du plasminogène
- Le patient sous traitement anticoagulant doit avoir un INR ≤ 1,4
- Le patient qui a reçu de l'héparine dans les 4 heures doit avoir un TCA dans la plage normale
- HBPM au cours des dernières 24 heures (aPTT et INR ne refléteront pas l'effet HBPM)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Activateur tissulaire du plasminogène
Tous les patients recevront le médicament à l'étude.
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Le tPA marqué pour l'investigation sera obtenu pour tous les sites par la Pharmacie centrale en tant que tPA recombinant disponible dans le commerce (Genentech sous le nom d'Activase®) pour l'administration IV.
La méthode bayésienne des intervalles de probabilité de toxicité sera utilisée pour sélectionner l'un des trois niveaux de dose suivants (0,75, 0,9, 1,0 mg/kg) de tPA IV.
L'augmentation de dose pour les deux tranches d'âge (2-10, 11-17 ans) sera effectuée indépendamment.
La dose maximale pour chaque palier sera atteinte à un poids de 90 kg.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Hémorragie intracrânienne symptomatique
Délai: 36 heures
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Tout PH 2 OU, Toute hémorragie intracrânienne jugée comme la cause la plus importante de détérioration neurologique (un minimum de changement de 2 points ou plus sur le PedNIHSS par rapport au PedNIHSS le plus bas).
Au moment de chaque évaluation PedNIHSS, le PI ou le co-PI du site examinera l'évolution du patient avec l'équipe de soins pour s'assurer que tous les changements de l'état neurologique, y compris les améliorations depuis la dernière évaluation par l'équipe de l'étude, sont capturés, OU, Tout hémorragie nécessitant une transfusion, nécessité d'arrêter le médicament à l'étude, évacuation chirurgicale d'une hémorragie ou décès.
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36 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique du tPA
Délai: 24 heures
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TIPS déterminera la pharmacocinétique du tPA et de son inhibiteur, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène, y compris le tPA libre, le PAI-1 et l'antigène tPA chez les enfants recevant du tPA IV pour un SIA aigu.
De plus, TIPS mesurera les résultats neurologiques à 3 mois chez les enfants traités par IV tPA.
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24 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Catherine Amlie-Lefond, MD, Seattle Children's Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Rivkin MJ, deVeber G, Ichord RN, Kirton A, Chan AK, Hovinga CA, Gill JC, Szabo A, Hill MD, Scholz K, Amlie-Lefond C. Thrombolysis in pediatric stroke study. Stroke. 2015 Mar;46(3):880-5. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.008210. Epub 2015 Jan 22. No abstract available.
- Bernard TJ, Rivkin MJ, Scholz K, deVeber G, Kirton A, Gill JC, Chan AK, Hovinga CA, Ichord RN, Grotta JC, Jordan LC, Benedict S, Friedman NR, Dowling MM, Elbers J, Torres M, Sultan S, Cummings DD, Grabowski EF, McMillan HJ, Beslow LA, Amlie-Lefond C; Thrombolysis in Pediatric Stroke Study. Emergence of the primary pediatric stroke center: impact of the thrombolysis in pediatric stroke trial. Stroke. 2014 Jul;45(7):2018-23. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.004919. Epub 2014 Jun 10.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Accident vasculaire cérébral
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents fibrinolytiques
- Agents modulateurs de fibrine
- Activateur tissulaire du plasminogène
- Plasminogène
Autres numéros d'identification d'étude
- 1R01NS065818 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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