Tosylate de sorafénib après une greffe de foie dans le traitement de patients atteints d'un cancer du foie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome hépatocellulaire (CHC) avec l'un des éléments suivants à l'explantation : invasion microvasculaire/macrovasculaire, tumeur en dehors des critères de Milan, faible différenciation tumorale ; les patients présentant une invasion macrovasculaire sur la pathologie de l'explant seront stratifiés

  * De plus, les éléments suivants seront inclus

  ** Patients avec des marqueurs de substitution élevés (AFP > 500 ou PIVKA > 400) avant la transplantation et avec un CHC prouvé par biopsie avant la transplantation hépatique orthotopique (OLT) ou lors de l'explantation

• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patients avec une espérance de vie > 12 semaines
• Les patients doivent avoir terminé la réduction progressive de la prednisone dans les 6 semaines suivant l'OLT
• Les patients doivent être inscrits entre 6 et 12 semaines après l'OLT
• Donneurs cadavériques uniquement (pas de greffe de foie de donneur vivant [LDLT] ou de donneur après une greffe de mort cardiaque [DCDT])
• Pas de sorafénib avant l'inclusion dans l'étude
• Numération plaquettaire > 50 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 8,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 5 mg/dL
• Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 5 x limite supérieure de la normale
• Amylase et lipase =< 1,5 x la limite supérieure de la normale
• Créatinine sérique < 2 x la limite supérieure de la normale
• Temps de prothrombine (TP) =< 6 secondes ou rapport normalisé international (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (pré-transplantation)
• PIVKA > 400 (pré-transplantation)

• Le patient n'a pas reçu de traitement anti-angiogénique préalable, d'agents systémiques ciblés ou de chimiothérapie systémique

  * Une résection chirurgicale préalable, une chimioembolisation ou une autre thérapie locale avant la greffe est autorisée

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les femmes ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse
• Les patients (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; la définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné
• Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Le patient doit montrer sa capacité à comprendre et sa volonté de signer un consentement éclairé écrit concernant l'étude et les traitements alternatifs

Critère d'exclusion:

• Rejet immunologique continu significatif basé sur la pathologie et le diagnostic clinique (du moment de la greffe jusqu'à la randomisation)
• Utilisation d'agents de déplétion des lymphocytes T pour la prévention ou le traitement du rejet à tout moment avant ou après l'inscription à l'étude
• Patient présentant des preuves documentées de maladie métastatique
• 100 % de nécrose tumorale sur la pathologie de l'explant
• Utilisation d'inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) avant la greffe et comme immunosuppression post-greffe
• Utilisation de l'alemtuzumab
• Greffe de foie de donneur vivant (LDLT) ou don après une mort cardiaque (DCDT)
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Récidive du virus de l'hépatite C (VHC) au moment de la randomisation
• Utilisation d'antiviraux à action directe pour la récidive du VHC
• Exigence de retransplantation pour non fonction primaire
• Hypertension artérielle non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale

• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

  • Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > classe II
  • Maladie de l'artère coronaire
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Angor instable ou angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant la randomisation, ou infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Infection grave cliniquement active documentée par des cultures positives ou un traitement incomplet de la bactériémie ou de la fongémie
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Patients présentant une hémorragie pulmonaire/événement hémorragique de grade 2 ou supérieur dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Patients présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires [AIT]) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de la raf-kinase (sorafenib), d'inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), d'inhibiteurs de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK)/kinase liée au signal extracellulaire (ERK) (MEK) ou d'inhibiteurs de la farnésyl transférase
• Patients utilisant des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (p. ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis dexaméthasone) à une dose supérieure à 16 mg par jour, ou de la rifampicine et/ou de la rifabutine dans les 28 jours précédant la randomisation
• Patients atteints d'une tumeur maligne autre que le CHC, à l'exception de ceux atteints d'un CCIS (carcinome canalaire in situ), d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'une tumeur basocellulaire ou d'une tumeur superficielle de la vessie ; les patients survivants d'un cancer traité curativement et sans signe de récidive depuis plus de 3 ans avant la randomisation sont autorisés
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai
• Toute condition de malabsorption
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi
• Patients atteints de CHC fibrolamellaire, de cholangiocarcinome et de CHC-cholangiocarcinome combinés
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'essai
• Utilisation antérieure de toute chimiothérapie systémique pour le CHC
• Utilisation antérieure d'agents expérimentaux systémiques pour le CHC
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de la raf-kinase (sorafenib), d'inhibiteurs du VEGF, d'inhibiteurs de MEK ou d'inhibiteurs de la farnésyl transférase
• L'utilisation de modificateurs de réponse biologique, tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), ne sera pas autorisée dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude ; Le G-CSF et d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés dans la prise en charge de la toxicité aiguë, telle que la neutropénie fébrile, lorsque cela est cliniquement indiqué ou à la discrétion de l'investigateur ; cependant, ils ne peuvent être administrés pour empêcher une réduction de dose ; les patients prenant de l'érythropoïétine chronique sont autorisés, à condition qu'aucun ajustement de dose ne soit entrepris dans le mois précédant la randomisation ou pendant l'étude
• Greffe autologue de moelle osseuse ou sauvetage de cellules souches dans les quatre mois suivant le début du médicament à l'étude
• Traitement concomitant avec la rifampicine et le millepertuis
• Traitement concomitant par inhibiteur oral de mTOR
• Utilisation d'antiviraux à action directe pour la récidive du VHC
• Utilisation d'agents de déplétion des lymphocytes T
• Utilisation de l'alemtuzumab

• L'anticoagulation, telle que décrite ci-dessous, est autorisée :

  • Antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine)

    ** La warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec PT-INR = < 1,5 x LSN est autorisée ; les patients prenant de la warfarine en concomitance doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de détecter tout changement du PT, du PT-INR ou des épisodes hémorragiques cliniques

  • Aspirine à faible dose (=< 100 mg par jour).
  • Héparines et héparinoïdes Utilisation de tout autre médicament expérimental