Sorafenib-tosylaat na een levertransplantatie bij de behandeling van patiënten met leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben met een van de volgende bij explantatie: microvasculaire/macrovasculaire invasie, tumor buiten Milan-criteria, slechte tumordifferentiatie; patiënten met macrovasculaire invasie op explantaatpathologie zullen worden gestratificeerd

  * Daarnaast wordt het volgende toegevoegd

  ** Patiënten met verhoogde surrogaatmarkers (AFP > 500 of PIVKA > 400) vóór transplantatie en met biopsie bewezen HCC voorafgaand aan orthotope levertransplantatie (OLT) of bij explantatie

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2
• Patiënten met een levensverwachting > 12 weken
• Patiënten moeten de afbouw van prednison binnen 6 weken na OLT hebben voltooid
• Patiënten moeten tussen 6 en 12 weken na OLT worden ingeschreven
• Alleen kadaverdonoren (geen levende donor levertransplantatie [LDLT] of donor na hartdoodtransplantatie [DCDT])
• Geen sorafenib voorafgaand aan opname in de studie
• Aantal bloedplaatjes > 50 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 8,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 5 mg/dL
• Alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 5 x bovengrens van normaal
• Amylase en lipase =< 1,5 x de bovengrens van normaal
• Serumcreatinine < 2 x de bovengrens van normaal
• Protrombinetijd (PT) =< 6 seconden of internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (pre-transplantatie)
• PIVKA > 400 (pre-transplantatie)

• Patiënt heeft niet eerder anti-angiogene therapie, systemische gerichte middelen of systemische chemotherapie gekregen

  * Voorafgaande chirurgische resectie, chemo-embolisatie of andere lokale therapie voorafgaand aan transplantatie is toegestaan

• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende ten minste 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan
• Patiënten (mannen en vrouwen) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; de definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker
• De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden
• De patiënt moet blijk geven van begripsvermogen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming met betrekking tot het onderzoek en alternatieve behandelingen te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Aanzienlijke aanhoudende immunologische afstoting op basis van pathologie en klinische diagnose (vanaf het moment van transplantatie tot randomisatie)
• Gebruik van T-celdepletiemiddelen voor het voorkomen of behandelen van afstoting op enig moment voorafgaand aan of na deelname aan het onderzoek
• Patiënt met gedocumenteerd bewijs van gemetastaseerde ziekte
• 100% tumornecrose op explantaatpathologie
• Gebruik van rapamycineremmers (mTOR-remmers) voorafgaand aan transplantatie en als immunosuppressie na transplantatie
• Gebruik van alemtuzumab
• Levertransplantatie met levende donor (LDLT) of donatie na hartdoodtransplantatie (DCDT)
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve patiënten
• Herhaling van het hepatitis C-virus (HCV) op het moment van randomisatie
• Gebruik van direct werkende antivirale middelen voor HCV-recidief
• Vereiste van hertransplantatie voor primaire non-functie
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling

• Actieve of klinisch significante hartziekte waaronder:

  • Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > klasse II
  • Coronaire hartziekte
  • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine
  • Instabiele angina pectoris of angina pectoris met nieuw begin binnen 3 maanden voor randomisatie, of myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voor randomisatie
• Klinisch actieve ernstige infectie gedocumenteerd door positieve kweken of een onvolledige behandelingskuur voor bacteriëmie of fungemie
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Patiënten met een pulmonaire bloeding/bloeding van graad 2 of hoger binnen 4 weken vóór randomisatie
• Patiënten met trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen [TIA's]) binnen 6 maanden vóór randomisatie
• Voorafgaand gebruik van raf-kinaseremmers (sorafenib), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmers, mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)/extracellulair-signaal-gerelateerde kinase (ERK)-kinase (MEK)-remmers of farnesyltransferaseremmers
• Patiënten die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, dexamethason) gebruiken in een dosis van meer dan 16 mg per dag, of rifampicine en/of rifabutine binnen 28 dagen vóór randomisatie
• Patiënten met niet-HCC maligniteit behalve die met DCIS (ductaal carcinoom in situ), baarmoederhalskanker in situ, basaalceltumor of oppervlakkige blaastumor; patiënten die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende meer dan 3 jaar voordat randomisatie is toegestaan
• Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk
• Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven
• Elke aandoening van malabsorptie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Niet kunnen voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken
• Patiënten met fibrolamellair HCC, cholangiocarcinoom en gecombineerd HCC-cholangiocarcinoom
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
• Voorafgaand gebruik van systemische chemotherapie voor HCC
• Voorafgaand gebruik van systemische onderzoeksmiddelen voor HCC
• Eerder gebruik van raf-kinaseremmers (sorafenib), VEGF-remmers, MEK-remmers of farnesyltransferaseremmers
• Het gebruik van biologische responsmodificatoren, zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), is niet toegestaan ​​binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; G-CSF en andere hematopoëtische groeifactoren kunnen worden gebruikt bij de behandeling van acute toxiciteit, zoals febriele neutropenie, indien klinisch geïndiceerd of naar goeddunken van de onderzoeker; ze mogen echter niet worden toegediend om een ​​dosisverlaging te voorkomen; patiënten die chronisch erytropoëtine gebruiken zijn toegestaan, op voorwaarde dat er binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie of tijdens het onderzoek geen dosisaanpassing plaatsvindt
• Autologe beenmergtransplantatie of stamcelredding binnen vier maanden na start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdige behandeling met rifampicine en sint-janskruid
• Gelijktijdige orale behandeling met mTOR-remmers
• Gebruik van direct werkende antivirale middelen voor HCV-recidief
• Gebruik van middelen die T-cellen afbreken
• Gebruik van alemtuzumab

• Antistolling, zoals hieronder beschreven, is toegestaan:

  • Vitamine-K-antagonisten (bijv. Warfarine)

    ** Lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) met PT-INR =< 1,5 x ULN is toegestaan; patiënten die gelijktijdig warfarine gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in PT, PT-INR of klinische bloedingsepisodes

  • Lage dosis aspirine (=< 100 mg per dag).
  • Heparines en heparinoïden Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel