Sorafenibtosylat etter en levertransplantasjon ved behandling av pasienter med leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hepatocellulært karsinom (HCC) med ett av følgende ved eksplantasjon: mikrovaskulær/makrovaskulær invasjon, tumor utenfor Milano-kriteriene, dårlig tumordifferensiering; Pasienter med makrovaskulær invasjon på eksplantatpatologi vil bli stratifisert

  * I tillegg vil følgende være inkludert

  ** Pasienter med forhøyede surrogatmarkører (AFP > 500 eller PIVKA > 400) før transplantasjon og med biopsipåvist HCC før ortotopisk levertransplantasjon (OLT) eller ved eksplantasjon

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2
• Pasienter med forventet levealder > 12 uker
• Pasienter må ha fullført prednisonnedtrapping innen 6 uker etter OLT
• Pasienter må registreres mellom 6 og 12 uker etter OLT
• Bare kadaveriske donorer (ingen levertransplantasjon fra levende donor [LDLT] eller donor etter hjertedødstransplantasjon [DCDT])
• Ingen sorafenib før inkludering i studien
• Blodplateantall > 50 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL
• Total bilirubin =< 5 mg/dL
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 x øvre normalgrense
• Amylase og lipase =< 1,5 x øvre normalgrense
• Serumkreatinin < 2 x øvre normalgrense
• Protrombintid (PT) =< 6 sekunder eller internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (før transplantasjon)
• PIVKA > 400 (før transplantasjon)

• Pasienten har ikke tidligere mottatt anti-angiogene terapi, systemiske målrettede midler eller systemisk kjemoterapi

  * Forutgående kirurgisk reseksjon, kjemoembolisering eller annen lokal terapi før transplantasjon er tillatt

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før starten av studiemedikamentet; postmenopausale kvinner (definert som ingen menstruasjon på minst 1 år) og kirurgisk steriliserte kvinner er ikke pålagt å gjennomgå en graviditetstest
• Pasienter (menn og kvinner) i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon fra og med signeringen av skjemaet for informert samtykke (ICF) til minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet; definisjonen av adekvat prevensjon vil være basert på dommen fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider
• Pasienten må kunne svelge og beholde oral medisin
• Pasienten må vise evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke angående studien og alternative behandlinger

Ekskluderingskriterier:

• Betydelig pågående immunologisk avvisning basert på patologi og klinisk diagnose (fra tidspunkt for transplantasjon til randomisering)
• Bruk av T-celledepleterende midler for forebygging eller behandling av avvisning når som helst før eller etter registrering i studien
• Pasient med dokumentert tegn på metastatisk sykdom
• 100 % tumornekrose på eksplantatpatologi
• Bruk av pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmere før transplantasjon og som immunsuppresjon etter transplantasjon
• Bruk av alemtuzumab
• Levende donor levertransplantasjon (LDLT) eller donasjon etter hjertedødstransplantasjon (DCDT)
• Humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter
• Gjentakelse av hepatitt C-virus (HCV) på tidspunktet for randomisering
• Bruk av direktevirkende antivirale midler for HCV-residiv
• Krav om retransplantasjon for primær ikke-funksjon
• Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling

• Aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

  • Kongestiv hjertesvikt - New York Heart Association (NYHA) > klasse II
  • Koronararteriesykdom
  • Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin
  • Ustabil angina eller nyoppstått angina innen 3 måneder før randomisering, eller hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før randomisering
• Klinisk aktiv alvorlig infeksjon dokumentert ved positive kulturer eller et ufullstendig behandlingsforløp for bakteriemi eller sopp
• Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati
• Pasienter med en lungeblødning/blødningshendelse grad 2 eller høyere innen 4 uker før randomisering
• Pasienter med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall [TIA]) innen 6 måneder før randomisering
• Tidligere bruk av raf-kinasehemmere (sorafenib), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) hemmere, mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)/ekstracellulært signalrelatert kinase (ERK) kinase (MEK) hemmere eller farnesyltransferasehemmere
• Pasienter som bruker cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt deksametason) i en dose på over 16 mg daglig, eller rifampin og/eller rifabutin innen 28 dager før randomisering
• Pasienter med non-HCC malignitet unntatt de med DCIS (ductal carcinoma in situ), livmorhalskreft in situ, basalcelle eller overfladisk blæretumor; pasienter som overlever en kreft som ble behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i mer enn 3 år før randomisering er tillatt
• Tilstedeværelse av et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd
• Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringene gitt i løpet av denne studien
• Enhver malabsorpsjonstilstand
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Manglende evne til å overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgjengelig for oppfølgingsvurderinger
• Pasienter med fibrolamellær HCC, kolangiokarsinom og kombinert HCC-kolangiokarsinom
• Enhver tilstand som etter utrederens mening gjør pasienten uegnet for prøvedeltakelse
• Tidligere bruk av systemisk kjemoterapi for HCC
• Tidligere bruk av systemiske undersøkelsesmidler for HCC
• Tidligere bruk av raf-kinasehemmere (sorafenib), VEGF-hemmere, MEK-hemmere eller farnesyltransferasehemmere
• Bruk av biologiske responsmodifikatorer, slik som granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), vil ikke være tillatt innen 3 uker før studiestart; G-CSF og andre hematopoietiske vekstfaktorer kan brukes i behandlingen av akutt toksisitet, slik som febril nøytropeni, når det er klinisk indisert eller etter utrederens skjønn; de kan imidlertid ikke administreres for å forhindre en dosereduksjon; Pasienter som tar kronisk erytropoietin er tillatt, forutsatt at ingen dosejustering er foretatt innen 1 måned før randomisering eller under studien
• Autolog benmargstransplantasjon eller stamcelleredning innen fire måneder etter oppstart av studiemedikamentet
• Samtidig behandling med rifampin og johannesurt
• Samtidig oral mTOR-hemmerbehandling
• Bruk av direktevirkende antivirale midler for HCV-residiv
• Bruk av T-celledepleterende midler
• Bruk av alemtuzumab

• Antikoagulasjon, som beskrevet nedenfor, er tillatt:

  • Vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin)

    ** Lavdose warfarin (1 mg oralt, én gang daglig) med PT-INR =< 1,5 x ULN er tillatt; Pasienter som samtidig tar warfarin bør overvåkes regelmessig for endringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoder

  • Lavdose aspirin (=< 100 mg daglig).
  • Hepariner og heparinoider Bruk av andre undersøkelsesmedisiner