Tosylan sorafenibu po przeszczepie wątroby w leczeniu pacjentów z rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć raka wątrobowokomórkowego (HCC) z jednym z następujących elementów po eksplantacji: inwazja mikronaczyniowa/makronaczyniowa, guz poza kryteriami mediolańskimi, słabe zróżnicowanie guza; pacjenci z inwazją makronaczyniową na patologię eksplantatu zostaną podzieleni na warstwy

  * Dodatkowo zostaną uwzględnione następujące elementy

  ** Pacjenci z podwyższonymi markerami zastępczymi (AFP > 500 lub PIVKA > 400) przed przeszczepem i z HCC potwierdzonym biopsją przed ortotopowym przeszczepem wątroby (OLT) lub po eksplantacji

• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacjenci z oczekiwaną długością życia > 12 tygodni
• Pacjenci muszą zakończyć zmniejszanie dawki prednizonu w ciągu 6 tygodni po OLT
• Pacjenci muszą zostać włączeni do badania między 6 a 12 tygodniem po OLT
• Tylko dawcy ze zwłok (brak przeszczepu wątroby od żywego dawcy [LDLT] lub dawcy po przeszczepie śmierci sercowej [DCDT])
• Brak sorafenibu przed włączeniem do badania
• Liczba płytek krwi > 50 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 5 mg/dl
• Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 5 x górna granica normy
• Amylaza i lipaza =< 1,5 x górna granica normy
• Kreatynina w surowicy < 2 x górna granica normy
• Czas protrombinowy (PT) =< 6 sekund lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (przed przeszczepem)
• PIVKA > 400 (przed przeszczepem)

• Pacjent nie otrzymał wcześniejszej terapii antyangiogennej, leków ukierunkowanych ogólnoustrojowo ani chemioterapii ogólnoustrojowej

  * Dozwolona jest wcześniejsza resekcja chirurgiczna, chemoembolizacja lub inna terapia miejscowa przed przeszczepem

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; kobiety po menopauzie (określane jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) oraz kobiety sterylizowane chirurgicznie nie muszą poddawać się testowi ciążowemu
• Pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika
• Pacjent musi być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny
• Pacjent musi wykazać się zdolnością zrozumienia i chęcią podpisania pisemnej świadomej zgody dotyczącej badania i alternatywnych metod leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Znaczące trwające odrzucenie immunologiczne na podstawie patologii i diagnozy klinicznej (od czasu przeszczepu do randomizacji)
• Stosowanie środków zmniejszających liczbę limfocytów T w celu zapobiegania lub leczenia odrzucenia w dowolnym momencie przed lub po włączeniu do badania
• Pacjent z udokumentowanymi objawami choroby przerzutowej
• 100% martwica guza w patologii eksplantatu
• Zastosowanie inhibitorów ssaczego celu rapamycyny (mTOR) przed przeszczepem i jako immunosupresja po przeszczepie
• Stosowanie alemtuzumabu
• Przeszczep wątroby od żywego dawcy (LDLT) lub dawstwo po przeszczepie w wyniku śmierci sercowej (DCDT)
• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Nawrót wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w czasie randomizacji
• Stosowanie bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych w przypadku nawrotu HCV
• Konieczność ponownego przeszczepienia z powodu pierwotnego braku funkcji
• Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg, pomimo optymalnego postępowania medycznego

• Aktywna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca — New York Heart Association (NYHA) > klasa II
  • Choroba wieńcowa
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Niestabilna dławica piersiowa lub nowo rozpoznana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Klinicznie czynna ciężka infekcja udokumentowana dodatnimi posiewami lub niepełnym cyklem leczenia bakteriemii lub fungemii
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Pacjenci z krwotokiem płucnym/krwawieniem stopnia 2 lub wyższego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
• Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne [TIA]) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów kinazy raf (sorafenib), inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK)/inhibitorów kinazy związanej z sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) (MEK) lub inhibitorów transferazy farnezylowej
• Pacjenci stosujący induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca, deksametazon) w dawce większej niż 16 mg na dobę lub ryfampicyna i/lub ryfabutyna w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Pacjenci z nowotworem innym niż HCC, z wyjątkiem pacjentów z DCIS (rak przewodowy in situ), rakiem szyjki macicy in situ, guzem podstawnokomórkowym lub powierzchownym guzem pęcherza moczowego; pacjenci, którzy przeżyli raka, który był leczony wyleczalnie i bez dowodów nawrotu przez ponad 3 lata przed dopuszczeniem do randomizacji
• Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania kości
• Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych preparatów podawanych w trakcie tego badania
• Wszelkie stany złego wchłaniania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak dostępności do dalszych ocen
• Pacjenci z włóknisto-płytkowym HCC, rakiem dróg żółciowych i rakiem połączonym HCC-cholangiocarcinoma
• Każdy stan, który zdaniem badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu
• Wcześniejsze zastosowanie chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku HCC
• Wcześniejsze stosowanie ogólnoustrojowych środków badawczych w HCC
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów kinazy raf (sorafenib), inhibitorów VEGF, inhibitorów MEK lub inhibitorów transferazy farnezylowej
• Stosowanie modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), nie będzie dozwolone w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania; G-CSF i inne hematopoetyczne czynniki wzrostu można stosować w leczeniu ostrej toksyczności, takiej jak gorączka neutropeniczna, jeśli jest to klinicznie wskazane lub według uznania badacza; jednakże nie można ich podawać w celu zapobieżenia zmniejszeniu dawki; pacjenci przyjmujący przewlekle erytropoetynę są dopuszczeni, pod warunkiem że nie zostanie dokonana modyfikacja dawki w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją lub w trakcie badania
• Autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub ratowanie komórek macierzystych w ciągu czterech miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
• Jednoczesne leczenie ryfampicyną i zielem dziurawca
• Jednoczesne leczenie doustnymi inhibitorami mTOR
• Stosowanie bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych w przypadku nawrotu HCV
• Stosowanie środków zubożających komórki T
• Stosowanie alemtuzumabu

• Dozwolona jest antykoagulacja, jak opisano poniżej:

  • Antagoniści witaminy K (np. Warfaryna)

    ** Dozwolona jest mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz dziennie) z PT-INR =< 1,5 x ULN; pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę należy regularnie monitorować pod kątem zmian PT, PT-INR lub klinicznych epizodów krwawienia

  • Mała dawka aspiryny (=< 100 mg dziennie).
  • Heparyny i heparynoidy Stosowanie jakiegokolwiek innego badanego leku