Sorafenibtosylat efter en levertransplantation til behandling af patienter med leverkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have hepatocellulært karcinom (HCC) med en af ​​følgende på eksplantation: mikrovaskulær/makrovaskulær invasion, tumor uden for Milano-kriterierne, dårlig tumordifferentiering; patienter med makrovaskulær invasion på eksplantatpatologi vil blive stratificeret

  * Derudover vil følgende være inkluderet

  ** Patienter med forhøjede surrogatmarkører (AFP > 500 eller PIVKA > 400) før transplantation og med biopsi påvist HCC før ortotopisk levertransplantation (OLT) eller på eksplantation

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2
• Patienter med en forventet levetid > 12 uger
• Patienterne skal have afsluttet prednison-nedtrapningen inden for 6 uger efter OLT
• Patienter skal indskrives mellem 6 og 12 uger efter OLT
• Kun dødelige donorer (ingen levende donor levertransplantation [LDLT] eller donor efter hjertedødstransplantation [DCDT])
• Ingen sorafenib før inklusion i undersøgelsen
• Blodpladeantal > 50 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 8,5 g/dL
• Total bilirubin =< 5 mg/dL
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 x øvre normalgrænse
• Amylase og lipase =< 1,5 x den øvre normalgrænse
• Serumkreatinin < 2 x den øvre normalgrænse
• Protrombintid (PT) =< 6 sekunder eller internationalt normaliseret forhold (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (før transplantation)
• PIVKA > 400 (før transplantation)

• Patienten har ikke tidligere modtaget anti-angiogene behandling, systemiske målrettede midler eller systemisk kemoterapi

  * Forudgående kirurgisk resektion, kemoembolisering eller anden lokal terapi forud for transplantation er tilladt

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelseslægemidlet; postmenopausale kvinder (defineret som ingen menstruation i mindst 1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er ikke forpligtet til at gennemgå en graviditetstest
• Patienter (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention begyndende ved underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (ICF) indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; definitionen af ​​passende prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder
• Patienten skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin
• Patienten skal udvise evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke vedrørende undersøgelsen og alternative behandlinger

Ekskluderingskriterier:

• Signifikant igangværende immunologisk afstødning baseret på patologi og klinisk diagnose (fra tidspunktet for transplantation indtil randomisering)
• Brug af T-celle-depleterende midler til forebyggelse eller behandling af afstødning på et hvilket som helst tidspunkt før eller efter optagelse i undersøgelsen
• Patient med dokumenteret tegn på metastatisk sygdom
• 100 % tumornekrose på eksplantatpatologi
• Anvendelse af pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere før transplantation og som post-transplantation immunsuppression
• Brug af alemtuzumab
• Levende donor levertransplantation (LDLT) eller donation efter hjertedødstransplantation (DCDT)
• Human immundefekt virus (HIV) positive patienter
• Gentagelse af hepatitis C-virus (HCV) på tidspunktet for randomisering
• Brug af direkte virkende antivirale midler til HCV-tilbagefald
• Krav om gentransplantation for primær ikke-funktion
• Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg, på trods af optimal medicinsk behandling

• Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

  • Kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) > klasse II
  • Koronararteriesygdom
  • Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
  • Ustabil angina eller nyopstået angina inden for 3 måneder før randomisering, eller myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før randomisering
• Klinisk aktiv alvorlig infektion dokumenteret ved positive kulturer eller et ufuldstændigt behandlingsforløb for bakteriæmi eller svampemi
• Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati
• Patienter med enhver lungeblødning/blødningshændelse grad 2 eller højere inden for 4 uger før randomisering
• Patienter med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald [TIA]) inden for 6 måneder før randomisering
• Tidligere brug af raf-kinasehæmmere (sorafenib), vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) hæmmere, mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK)/ekstracellulært signal-relateret kinase (ERK) kinase (MEK) hæmmere eller farnesyltransferasehæmmere
• Patienter, der bruger cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon dexamethason) i en dosis på mere end 16 mg dagligt, eller rifampin og/eller rifabutin inden for 28 dage før randomisering
• Patienter med non-HCC malignitet undtagen dem med DCIS (ductal carcinoma in situ), cervixcancer in-situ, basalcelle eller overfladisk blæretumor; patienter, der overlever en kræftsygdom, der er behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mere end 3 år før randomisering, tillades
• Tilstedeværelse af et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud
• Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringerne givet i løbet af dette forsøg
• Enhver malabsorptionstilstand
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Manglende evne til at overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgængelig for opfølgende vurderinger
• Patienter med fibrolamellær HCC, cholangiocarcinom og kombineret HCC-cholangiocarcinom
• Enhver tilstand, der efter investigators mening gør patienten uegnet til forsøgsdeltagelse
• Forudgående brug af systemisk kemoterapi til HCC
• Tidligere brug af systemiske undersøgelsesmidler til HCC
• Tidligere brug af raf-kinase-hæmmere (sorafenib), VEGF-hæmmere, MEK-hæmmere eller farnesyl-transferase-hæmmere
• Brug af biologiske responsmodifikatorer, såsom granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), vil ikke være tilladt inden for 3 uger før studiestart; G-CSF og andre hæmatopoietiske vækstfaktorer kan anvendes til behandling af akut toksicitet, såsom febril neutropeni, når det er klinisk indiceret eller efter investigatorens skøn; de må dog ikke administreres for at forhindre en dosisreduktion; patienter, der tager kronisk erythropoietin, er tilladt, forudsat at der ikke er foretaget dosisjustering inden for 1 måned før randomisering eller under undersøgelsen
• Autolog knoglemarvstransplantation eller stamcelleredning inden for fire måneder efter start af studielægemidlet
• Samtidig behandling med rifampin og perikon
• Samtidig oral mTOR-hæmmerbehandling
• Brug af direkte virkende antivirale midler til HCV-tilbagefald
• Anvendelse af T-celledepleterende midler
• Brug af alemtuzumab

• Antikoagulation, som beskrevet nedenfor, er tilladt:

  • Vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin)

    ** Lavdosis warfarin (1 mg oralt én gang dagligt) med PT-INR =< 1,5 x ULN er tilladt; patienter, der samtidig tager warfarin, bør overvåges regelmæssigt for ændringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoder

  • Lav dosis aspirin (=< 100 mg dagligt).
  • Hepariner og heparinoider Brug af ethvert andet forsøgslægemiddel