Сорафениб тозилат после трансплантации печени при лечении пациентов с раком печени

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) с одним из следующих признаков в эксплантате: микроваскулярная/макроваскулярная инвазия, опухоль за пределами миланских критериев, плохая дифференцировка опухоли; пациенты с макроваскулярной инвазией на патологию эксплантата будут стратифицированы

  * Кроме того, будет включено следующее

  ** Пациенты с повышенными суррогатными маркерами (AFP > 500 или PIVKA > 400) перед трансплантацией и с подтвержденным биопсией ГЦР до ортотопической трансплантации печени (ОТП) или после эксплантации.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2
• Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни > 12 недель
• Пациенты должны завершить дозу преднизолона в течение 6 недель после ОТП.
• Пациенты должны быть зарегистрированы между 6 и 12 неделями после ОТП.
• Только трупные доноры (без трансплантации печени от живого донора [LDLT] или донора после трансплантации сердечной смерти [DCDT])
• Отсутствие сорафениба до включения в исследование
• Количество тромбоцитов > 50 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл
• Общий билирубин = < 5 мг/дл
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 5 x верхний предел нормы
• Амилаза и липаза = < 1,5 x верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки < 2 x верхняя граница нормы
• Протромбиновое время (PT) = < 6 секунд или международное нормализованное отношение (INR) = < 2,3
• АФП > 500 (до трансплантации)
• ПИВКА > 400 (до трансплантации)

• Пациент ранее не получал антиангиогенную терапию, системные таргетные препараты или системную химиотерапию.

  * Предшествующая хирургическая резекция, химиоэмболизация или другая местная терапия перед трансплантацией разрешены.

• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и хирургически стерилизованные женщины не обязаны проходить тест на беременность
• Пациенты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника
• Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
• Пациент должен продемонстрировать способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие в отношении исследования и альтернативных методов лечения.

Критерий исключения:

• Значительное продолжающееся иммунологическое отторжение, основанное на патологии и клиническом диагнозе (с момента трансплантации до рандомизации)
• Использование агентов, истощающих Т-клетки, для профилактики или лечения отторжения в любой момент до или после включения в исследование.
• Пациент с документально подтвержденным метастатическим заболеванием
• 100% некроз опухоли при патологии эксплантата
• Использование ингибиторов рапамицина (mTOR) у млекопитающих до трансплантации и в качестве иммуносупрессии после трансплантации
• Применение алемтузумаба
• Трансплантация печени живого донора (LDLT) или донорство после трансплантации сердечной смерти (DCDT)
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные пациенты
• Рецидив вируса гепатита С (ВГС) на момент рандомизации
• Использование противовирусных препаратов прямого действия при рецидиве ВГС
• Потребность в повторной трансплантации при первичном отсутствии функции
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > класс II
  • Ишемическая болезнь сердца
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Нестабильная стенокардия или впервые развившаяся стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Клинически активная серьезная инфекция, подтвержденная положительными посевами или незавершенным курсом лечения бактериемии или фунгемии.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
• Пациенты с любым легочным кровотечением/кровотечением степени 2 или выше в течение 4 недель до рандомизации
• Пациенты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки [ТИА]) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Предшествующее использование ингибиторов raf-киназы (сорафениб), ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)/киназы, связанной с внеклеточными сигналами (ERK), киназы (MEK) или ингибиторов фарнезилтрансферазы
• Пациенты, принимающие индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный дексаметазон) в дозе более 16 мг в день или рифампин и/или рифабутин в течение 28 дней до рандомизации
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от ГЦК, за исключением пациентов с DCIS (протоковая карцинома in situ), раком шейки матки in situ, базально-клеточной опухолью или поверхностной опухолью мочевого пузыря; пациенты, выжившие после радикального лечения рака и без признаков рецидива в течение более 3 лет до рандомизации, допускаются
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок
• Пациенты с фиброламеллярной ГЦК, холангиокарциномой и комбинированной ГЦК-холангиокарциномой
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
• Предшествующее использование какой-либо системной химиотерапии при ГЦК
• Предшествующее использование системных исследуемых агентов для HCC
• Предварительное использование ингибиторов raf-киназы (сорафениб), ингибиторов VEGF, ингибиторов MEK или ингибиторов фарнезилтрансферазы
• Использование модификаторов биологического ответа, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), не разрешается в течение 3 недель до включения в исследование; Г-КСФ и другие гемопоэтические факторы роста можно использовать для лечения острой токсичности, такой как фебрильная нейтропения, по клиническим показаниям или по усмотрению исследователя; однако их нельзя вводить, чтобы предотвратить снижение дозы; пациенты, постоянно принимающие эритропоэтин, допускаются при условии, что не будет проведена коррекция дозы в течение 1 месяца до рандомизации или во время исследования
• Аутологичная трансплантация костного мозга или спасение стволовых клеток в течение четырех месяцев после начала приема исследуемого препарата
• Одновременное лечение рифампином и зверобоем
• Сопутствующее лечение пероральными ингибиторами mTOR
• Использование противовирусных препаратов прямого действия при рецидиве ВГС
• Использование средств, разрушающих Т-клетки
• Применение алемтузумаба

• Антикоагулянтная терапия, как описано ниже, разрешена:

  • Антагонисты витамина К (например, варфарин)

    ** Разрешены низкие дозы варфарина (1 мг перорально один раз в день) с PT-INR < 1,5 x ULN; пациенты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или клинических эпизодов кровотечения.

  • Низкие дозы аспирина (=< 100 мг в день).
  • Гепарины и гепариноиды Использование любого другого исследуемого препарата