Sorafenibtosylat efter en levertransplantation vid behandling av patienter med levercancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha hepatocellulärt karcinom (HCC) med något av följande vid explantation: mikrovaskulär/makrovaskulär invasion, tumör utanför Milanos kriterier, dålig tumördifferentiering; patienter med makrovaskulär invasion på explantatpatologi kommer att stratifieras

  * Dessutom kommer följande att inkluderas

  ** Patienter med förhöjda surrogatmarkörer (AFP > 500 eller PIVKA > 400) före transplantation och med biopsibeprövad HCC före ortotopisk levertransplantation (OLT) eller vid explantation

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2
• Patienter med förväntad livslängd > 12 veckor
• Patienterna måste ha avslutat prednisonnedskärningen inom 6 veckor efter OLT
• Patienter måste inskrivas mellan 6 och 12 veckor efter OLT
• Endast dödsgivare (ingen levertransplantation av levande donator [LDLT] eller donator efter hjärtdödstransplantation [DCDT])
• Inget sorafenib före inkludering i studien
• Trombocytantal > 50 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 5 mg/dL
• Alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 5 x övre normalgränsen
• Amylas och lipas =< 1,5 x den övre normalgränsen
• Serumkreatinin < 2 x den övre normalgränsen
• Protrombintid (PT) =< 6 sekunder eller internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (före transplantation)
• PIVKA > 400 (före transplantation)

• Patienten har inte tidigare fått antiangiogen behandling, systemiskt riktade medel eller systemisk kemoterapi

  * Föregående kirurgisk resektion, kemoembolisering eller annan lokal terapi före transplantation är tillåten

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar före start av studieläkemedlet; postmenopausala kvinnor (definierat som ingen mens på minst 1 år) och kirurgiskt steriliserade kvinnor behöver inte genomgå ett graviditetstest
• Patienter (män och kvinnor) i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från och med undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) fram till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare
• Patienten måste kunna svälja och behålla oral medicin
• Patienten måste uppvisa förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke angående studien och alternativa behandlingar

Exklusions kriterier:

• Signifikant pågående immunologisk avstötning baserad på patologi och klinisk diagnos (från transplantationstillfället till randomisering)
• Användning av T-cellsutarmande medel för att förebygga eller behandla avstötning när som helst före eller efter inskrivningen i studien
• Patient med dokumenterade tecken på metastaserande sjukdom
• 100 % tumörnekros på explantatpatologi
• Användning av däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare före transplantation och som immunsuppression efter transplantation
• Användning av alemtuzumab
• Levande donatorlevertransplantation (LDLT) eller donation efter hjärtdödstransplantation (DCDT)
• Humant immunbristvirus (HIV) positiva patienter
• Hepatit C-virus (HCV) återfall vid tidpunkten för randomisering
• Användning av direktverkande antivirala medel för HCV-recidiv
• Krav på omtransplantation för primär icke-funktion
• Okontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling

• Aktiv eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

  • Kongestiv hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) > klass II
  • Kranskärlssjukdom
  • Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
  • Instabil angina eller nyuppstått angina inom 3 månader före randomisering, eller hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före randomisering
• Kliniskt aktiv allvarlig infektion dokumenterad av positiva odlingar eller ofullständig behandling för bakteriemi eller svamp
• Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati
• Patienter med någon lungblödning/blödningshändelse grad 2 eller högre inom 4 veckor före randomisering
• Patienter med trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker [TIA]) inom 6 månader före randomisering
• Tidigare användning av raf-kinashämmare (sorafenib), vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) hämmare, mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK)/extracellulärt signalrelaterat kinas (ERK) kinashämmare (MEK) eller farnesyltransferashämmare
• Patienter som använder cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört dexametason) i en dos på mer än 16 mg dagligen, eller rifampin och/eller rifabutin inom 28 dagar före randomisering
• Patienter med icke-HCC-malignitet förutom de med DCIS (ductal carcinoma in situ), livmoderhalscancer in situ, basalcell eller ytlig blåstumör; patienter som överlever en cancer som behandlats botande och utan tecken på återfall i mer än 3 år innan randomisering tillåts
• Förekomst av ett icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur
• Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringarna som ges under denna studie
• Eventuellt malabsorptionstillstånd
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Oförmåga att följa protokollet och/eller inte vilja eller inte tillgänglig för uppföljande bedömningar
• Patienter med fibrolamellärt HCC, kolangiokarcinom och kombinerat HCC-kolangiokarcinom
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör patienten olämplig för försöksdeltagande
• Tidigare användning av systemisk kemoterapi för HCC
• Tidigare användning av systemiska undersökningsmedel för HCC
• Tidigare användning av raf-kinashämmare (sorafenib), VEGF-hämmare, MEK-hämmare eller farnesyltransferashämmare
• Användning av biologiska responsmodifierare, såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), kommer inte att tillåtas inom 3 veckor före studiestart; G-CSF och andra hematopoetiska tillväxtfaktorer kan användas vid behandling av akut toxicitet, såsom febril neutropeni, när det är kliniskt indicerat eller efter prövarens bedömning; de får dock inte administreras för att förhindra en dosreduktion; patienter som tar kroniskt erytropoietin är tillåtna, förutsatt att ingen dosjustering görs inom 1 månad före randomisering eller under studien
• Autolog benmärgstransplantation eller stamcellsräddning inom fyra månader efter start av studieläkemedlet
• Samtidig behandling med rifampin och johannesört
• Samtidig oral mTOR-hämmare behandling
• Användning av direktverkande antivirala medel för HCV-recidiv
• Användning av T-cellsnedbrytande medel
• Användning av alemtuzumab

• Antikoagulation, som beskrivs nedan, är tillåten:

  • Vitamin-K-antagonister (t.ex. warfarin)

    ** Lågdos warfarin (1 mg oralt, en gång dagligen) med PT-INR =< 1,5 x ULN är tillåtet; patienter som samtidigt tar warfarin bör övervakas regelbundet för förändringar i PT, PT-INR eller kliniska blödningsepisoder

  • Lågdos aspirin (=< 100 mg dagligen).
  • Hepariner och heparinoider Användning av något annat prövningsläkemedel