Sorafenib tosylát po transplantaci jater při léčbě pacientů s rakovinou jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít hepatocelulární karcinom (HCC) s jedním z následujících nálezů při explantaci: mikrovaskulární/makrovaskulární invaze, tumor mimo milánská kritéria, špatná diferenciace tumoru; pacienti s makrovaskulární invazí na patologii explantátu budou stratifikováni

  * Kromě toho budou zahrnuty následující položky

  ** Pacienti se zvýšenými náhradními markery (AFP > 500 nebo PIVKA > 400) před transplantací as biopsií prokázaným HCC před ortotopickou transplantací jater (OLT) nebo po explantaci

• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacienti s očekávanou délkou života > 12 týdnů
• Pacienti musí dokončit snížení dávky prednisonu do 6 týdnů po OLT
• Pacienti musí být zařazeni mezi 6 až 12 týdny po OLT
• Pouze kadaverózní dárci (žádná transplantace jater od žijícího dárce [LDLT] nebo dárce po transplantaci srdeční smrti [DCDT])
• Žádný sorafenib před zařazením do studie
• Počet krevních destiček > 50 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 5 mg/dl
• Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 5 x horní hranice normy
• Amyláza a lipáza =< 1,5 x horní hranice normálu
• Sérový kreatinin < 2 x horní hranice normálu
• Protrombinový čas (PT) =< 6 sekund nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,3
• AFP > 500 (před transplantací)
• PIVKA > 400 (před transplantací)

• Pacient dříve nepodstoupil antiangiogenní terapii, systémově cílená léčiva ani systémovou chemoterapii

  * Před transplantací je povolena předchozí chirurgická resekce, chemoembolizace nebo jiná lokální terapie

• Ženám ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku; ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test
• Pacientky (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku; definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka
• Pacient musí být schopen polknout a udržet perorální lék
• Pacient musí prokázat schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas týkající se studie a alternativní léčby

Kritéria vyloučení:

• Významná pokračující imunologická rejekce na základě patologie a klinické diagnózy (od okamžiku transplantace do randomizace)
• Použití činidel deplečních T lymfocytů pro prevenci nebo léčbu odmítnutí kdykoli před nebo po zařazení do studie
• Pacient s doloženými známkami metastatického onemocnění
• 100% nekróza nádoru na patologii explantátu
• Použití savčích inhibitorů rapamycinu (mTOR) před transplantací a jako potransplantační imunosuprese
• Použití alemtuzumabu
• Transplantace jater od žijícího dárce (LDLT) nebo darování po transplantaci srdeční smrti (DCDT)
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Recidiva viru hepatitidy C (HCV) v době randomizace
• Použití přímo působících antivirotik pro recidivu HCV
• Požadavek retransplantace pro primární nefunkčnost
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg, i přes optimální léčbu

• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

  • Městnavé srdeční selhání - New York Heart Association (NYHA) > třída II
  • Ischemická choroba srdeční
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin
  • Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před randomizací
• Klinicky aktivní závažná infekce dokumentovaná pozitivními kulturami nebo neúplnou léčbou bakteriémie nebo fungémie
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Pacienti s jakýmkoli plicním krvácením/krvácením stupně 2 nebo vyšším během 4 týdnů před randomizací
• Pacienti s trombotickými, embolickými, venózními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorních ischemických ataků [TIA]) během 6 měsíců před randomizací
• Předchozí použití inhibitorů raf-kinázy (sorafenib), inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK)/inhibitorů kinázy extracelulárního signálu (ERK) (MEK) nebo inhibitorů farnesyltransferázy
• Pacienti užívající induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka dexamethason) v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin a/nebo rifabutin během 28 dnů před randomizací
• Pacienti s non-HCC malignitou s výjimkou pacientů s DCIS (duktální karcinom in situ), rakovinou děložního čípku in situ, bazocelulárním nebo povrchovým tumorem močového měchýře; jsou povoleni pacienti, kteří přežili rakovinu, která byla kurativní a bez známek recidivy déle než 3 roky před randomizací
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení
• Pacienti s fibrolamelárním HCC, cholangiokarcinomem a kombinovaným HCC-cholangiokarcinomem
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii
• Předchozí použití jakékoli systémové chemoterapie pro HCC
• Předchozí použití systémových zkoumaných látek pro HCC
• Předchozí použití inhibitorů raf-kinázy (sorafenib), inhibitorů VEGF, inhibitorů MEK nebo inhibitorů farnesyltransferázy
• Použití modifikátorů biologické odpovědi, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), nebude povoleno během 3 týdnů před vstupem do studie; G-CSF a další hematopoetické růstové faktory mohou být použity při léčbě akutní toxicity, jako je febrilní neutropenie, pokud je to klinicky indikováno nebo podle uvážení zkoušejícího; nesmí se však podávat, aby se zabránilo snížení dávky; pacienti užívající chronický erytropoetin jsou povoleni za předpokladu, že během 1 měsíce před randomizací nebo během studie nebude provedena žádná úprava dávky
• Autologní transplantace kostní dřeně nebo záchrana kmenových buněk do čtyř měsíců od zahájení studovaného léku
• Současná léčba rifampinem a třezalkou tečkovanou
• Souběžná léčba perorálními inhibitory mTOR
• Použití přímo působících antivirotik pro recidivu HCV
• Použití činidel deplečních T-buněk
• Použití alemtuzumabu

• Antikoagulace, jak je popsáno níže, je povolena:

  • Antagonisté vitaminu K (například warfarin)

    ** Nízká dávka warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) s PT-INR = < 1,5 x ULN je povolena; pacienti užívající současně warfarin by měli být pravidelně sledováni kvůli změnám v PT, PT-INR nebo klinických epizodách krvácení

  • Nízká dávka aspirinu (=< 100 mg denně).
  • Hepariny a heparinoidy Použití jakéhokoli jiného hodnoceného léku