Romidepsine en association avec le lénalidomide chez les adultes atteints de lymphomes et de myélomes récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Pathologie confirmée lymphome ou myélome multiple
• Le lymphome de Hodgkin est éligible pour l'une ou l'autre phase et sera considéré comme un lymphome à cellules B dans l'étude de phase IIa.
• Phase IIa, les sujets doivent avoir un lymphome à cellules B, un lymphome à cellules T ou un myélome multiple.
• Rechute ou progression après au moins 1 traitement systémique.
• Maladie mesurable pour la phase IIa uniquement.
• Lymphome (inclut les patients CTCL qui sont NED cutanés) : CT ou PET/CT selon les critères de Cheson modifiés avec incorporation de PET.

• Myélome multiple :.Le patient doit avoir une maladie mesurable et doit donc présenter au moins l'un des éléments suivants :

  je. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L) ii. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h iii. Dosage FLC sérique : FLC impliquée ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.

• CTCL : mSWAT > 0, ou numération absolue de Sézary ≥ 1 000 cellules/μL.
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Le traitement anticancéreux systémique antérieur doit avoir été interrompu au moins 3 semaines avant le traitement dans cette étude. S'il y a progression de la maladie sous ce traitement et que tous les effets indésirables sont passés au grade 1 ou au niveau de référence, auquel cas 2 semaines sont acceptables.
• La radiothérapie, l'hormonothérapie et la chirurgie antérieures doivent avoir été interrompues ou terminées au moins 2 semaines avant le traitement dans cette étude et les effets indésirables doivent avoir disparu. Le ganglion lymphatique ou une autre biopsie diagnostique dans les 2 semaines n'est pas considéré comme excluant.
• Les corticostéroïdes systémiques de courte durée pour le contrôle de la maladie, l'amélioration de l'état de performance ou l'indication non cancéreuse (< 7 jours) doivent avoir été interrompus au moins 7 jours avant le traitement de l'étude. L'utilisation continue et stable de corticostéroïdes (≥ 30 jours) jusqu'à une dose équivalente de 15 mg de prednisone est autorisée.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 à l'entrée dans l'étude
• Résultats des tests de laboratoire dans ces plages :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0/mm³.
• Numération plaquettaire ≥ 70 K/μL, si la thrombocytopénie est due à une atteinte médullaire, la numération plaquettaire doit être ≥ 50 K/μL.
• Fonction rénale évaluée par la clairance de la créatinine calculée comme suit
• Les sujets de phase Ib doivent avoir une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
• Les sujets de phase IIa doivent avoir une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault. Voir la section ci-dessous, « Schéma posologique », concernant l'ajustement de la dose de lénalidomide pour une clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min et ≥ 30 ml/min.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; 3 x LSN en cas d'atteinte hépatique.
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN ; 5 x LSN en cas d'atteinte hépatique.
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS®, et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.
• Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS®. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Voir l'annexe C : Risques d'exposition fœtale, lignes directrices sur les tests de grossesse et méthodes acceptables de contraception. † Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont une option curative standard pour leur malignité lymphoïde à l'état actuel de la maladie sont exclus. Pour l'éligibilité à cet essai, la greffe allogénique de cellules souches ne doit pas être considérée comme une option curative standard.
• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé.

Femelles enceintes. (Les femelles allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent du lénalidomide ou de la romidepsine).

• Hypersensibilité connue à la thalidomide.
• Le développement d'un érythème noueux s'il est caractérisé par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide ou de médicaments similaires.
• Utilisation antérieure de lénalidomide en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Traitement antérieur par la romidepsine en cas d'arrêt en raison d'une toxicité.
• Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux.
• Séropositif connu et nécessitant un traitement antiviral pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement actif.
• Atteinte connue du système nerveux central ou méningée (en l'absence de symptômes, une enquête sur l'atteinte du système nerveux central n'est pas nécessaire). Les patients atteints d'ATLL HTLV1 et d'atteinte contrôlée du SNC ou des méninges peuvent être recrutés après discussion avec l'investigateur principal MSK.
• Les anomalies cardiaques connues suivantes :
• Syndrome du QT long congénital.
• Intervalle QTc ≥ 480 millisecondes
• Un intervalle QTc compris entre 480 et 499 ms en présence d'un bloc de branche (BBB) ​​ou d'un stimulateur cardiaque est éligible en phase IIa après discussion avec l'investigateur principal MSK
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le cycle 1, jour 1 (C1D1). Les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde entre 6 et 12 mois avant C1D1 qui sont asymptomatiques et ont eu une évaluation du risque cardiaque négative (test d'effort sur tapis roulant, test d'effort de médecine nucléaire ou échocardiogramme d'effort) depuis l'événement peuvent participer.
• Autres anomalies importantes de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré. Maladie coronarienne (CAD) symptomatique, p. ex., angine de poitrine canadienne de classe II-IV (voir l'annexe D). Chez tout patient pour lequel il existe un doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie.
• Un ECG enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST). En cas de doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour déterminer si une coronaropathie est présente ou non.
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui répond aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe E) et/ou fraction d'éjection <45 % par MUGA, échocardiogramme ou IRM cardiaque.
• Antécédents connus de tachycardie ventriculaire (TV) soutenue, de fibrillation ventriculaire (FV), de torsade de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si elle est actuellement traitée avec un défibrillateur automatique implantable (AICD). Cardiégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes.
• Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) ≥ 170/95 ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à une dose stable (pendant au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion.
• Toute arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables)
• Patients prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QTc, à moins qu'ils ne puissent passer à des médicaments qui n'allongent pas l'intervalle QTc sans risque d'aggravation de l'état sous-jacent et répondent à tous les autres critères d'inclusion : médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs significatifs du CYP3A4 à moins qu'il soit possible de passer à un médicament non inhibiteur du CYP3A4 sans risque d'aggravation de l'état sous-jacent et capable de répondre à tous les autres critères d'inclusion.