Romidepsin in combinazione con lenalidomide negli adulti con linfomi e mieloma recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• La patologia ha confermato linfoma o mieloma multiplo
• Il linfoma di Hodgkin è idoneo per entrambe le fasi e sarà considerato un linfoma a cellule B nello studio di fase IIa.
• Porzione di fase IIa, i soggetti devono avere linfoma a cellule B, linfoma a cellule T o mieloma multiplo.
• Recidiva o progressione dopo almeno 1 terapia sistemica.
• Malattia misurabile solo per la porzione di fase IIa.
• Linfoma (include i pazienti affetti da CTCL con NED cutaneo): TC o PET/TC secondo criteri Cheson modificati con incorporazione di PET.

• Mieloma multiplo: il paziente deve avere una malattia misurabile e quindi deve avere almeno uno dei seguenti:

  io. Proteina M sierica ≥0,5 gm/dL (≥5 gm/L) ii. Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore iii. Saggio FLC sierico: FLC coinvolto ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.

• CTCL: mSWAT >0 o conta di Sezary assoluta ≥ 1000 cellule/μL.
• Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• La precedente terapia antitumorale sistemica deve essere stata interrotta almeno 3 settimane prima del trattamento in questo studio. Se c'è progressione della malattia con quella terapia e tutti gli effetti avversi si sono risolti al Grado 1 o al basale, nel qual caso 2 settimane sono accettabili.
• Le precedenti radiazioni, terapia ormonale e intervento chirurgico devono essere state interrotte o completate almeno 2 settimane prima del trattamento in questo studio e gli effetti avversi devono essersi risolti. La biopsia linfonodale o altra biopsia diagnostica entro 2 settimane non è considerata esclusiva.
• I corticosteroidi sistemici di breve durata per il controllo della malattia, il miglioramento dello stato delle prestazioni o l'indicazione di non cancro (<7 giorni) devono essere stati interrotti almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. È consentito l'uso continuativo stabile di corticosteroidi (≥ 30 giorni) fino a una dose equivalente di 15 mg di prednisone.
• Performance status ECOG ≤ 2 all'ingresso nello studio
• Risultati dei test di laboratorio entro questi intervalli:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0/mm³.
• Conta piastrinica ≥ 70 K/μL, se la trombocitopenia è dovuta a coinvolgimento del midollo osseo, la conta piastrinica deve essere ≥ 50 K/μL.
• Funzionalità renale valutata dalla clearance della creatinina calcolata come segue
• I soggetti di fase Ib devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• I soggetti di fase IIa devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault. Vedere la sezione sottostante, "Regime di dosaggio", per quanto riguarda l'aggiustamento della dose di lenalidomide per la clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min e ≥ 30 ml/min.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); 3 x ULN se dovuto a coinvolgimento epatico.
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN; 5 x ULN se dovuto a coinvolgimento epatico.
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
• Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Vedere Appendice C: Rischi di esposizione fetale, linee guida sui test di gravidanza e metodi di controllo delle nascite accettabili. † Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti che hanno un'opzione curativa standard per la loro neoplasia linfoide allo stato attuale della malattia. Per l'ammissibilità a questo studio, il trapianto di cellule staminali allogeniche non deve essere considerato un'opzione curativa standard.
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.

Femmine gravide. (Le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione di lenalidomide o romidepsin).

• Ipersensibilità nota alla talidomide.
• Lo sviluppo dell'eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili.
• Precedente uso di lenalidomide se interrotto a causa di tossicità.
• Terapia precedente con romidepsin se interrotta a causa di tossicità.
• Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali.
• Sieropositivo noto e richiedente terapia antivirale per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o delle meningi (in assenza di sintomi non è richiesta l'indagine sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale). I pazienti con HTLV1 ATLL e coinvolgimento controllato del sistema nervoso centrale o meningeo possono essere arruolati dopo aver discusso con il ricercatore principale di MSK.
• Le seguenti anomalie cardiache note:
• Sindrome congenita del QT lungo.
• Intervallo QTc ≥ 480 millisecondi
• Un intervallo QTc tra 480-499 msec in presenza di un blocco di branca (BBB) ​​o pacemaker è ammissibile nella fase IIa dopo discussione con il ricercatore principale MSK
• Infarto del miocardio entro 6 mesi dal ciclo uno, giorno uno (C1D1). Possono partecipare soggetti con una storia di infarto del miocardio tra 6 e 12 mesi prima di C1D1 che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo).
• Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrio-ventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado. Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV (vedere Appendice D). In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.
• Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD.
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice E) e/o frazione di eiezione <45% mediante MUGA, ecocardiogramma o risonanza magnetica cardiaca.
• Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD). Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause.
• Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) di ≥170/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
• Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
• Pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QTc a meno che non siano in grado di passare a farmaci che non prolungano l'intervallo QTc senza il rischio di peggioramento della condizione sottostante e soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione: farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc).
• Uso concomitante di inibitori significativi del CYP3A4 a meno che non sia possibile passare a un farmaco non inibitore del CYP3A4 senza rischio di peggioramento della condizione sottostante e in grado di soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.