Essai du réseau Alzheimer à dominante héréditaire : une opportunité de prévenir la démence. Une étude des traitements potentiels de modification de la maladie chez les personnes à risque ou atteintes d'un type de maladie d'Alzheimer à début précoce causée par une mutation génétique. Protocole maître DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Cette étude recrutera des participants de l'étude observationnelle Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), une étude internationale multicentrique soutenue par les National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438 ; RJ Bateman), Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) sites, sites partenaires DIAN-TU, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) et familles identifiées par les sites. Dans le cadre du protocole DIAN-TU-001, les participants subissent des évaluations longitudinales comprenant une évaluation clinique, des tests cognitifs, une imagerie par résonance magnétique (IRM) et une imagerie par tomographie par émission de positrons amyloïde et tau (TEP), et une analyse du sang et du liquide céphalo-rachidien (LCR). ).

Les participants à DIAN sont recrutés dans des familles dont au moins un membre a été identifié comme porteur d'une mutation liée à la maladie d'Alzheimer héréditaire dominante (DIAD). Les mutations de la préséniline 1 (PSEN1), de la préséniline 2 (PSEN2) et de la protéine précurseur amyloïde (APP) qui sont associées à la maladie d'Alzheimer héréditaire dominante ont une pénétrance très élevée (près de 100 %). Cette étude recrute des individus qui sont connus pour avoir une mutation pathogène ou qui sont à risque d'une telle mutation (le descendant ou le frère d'un proposant avec une mutation connue) et qui ignorent leur statut génétique. Étant donné que l'âge d'apparition des changements cognitifs est relativement cohérent au sein de chaque famille et avec chaque mutation, un âge d'apparition est déterminé pour chaque parent ou mutation affecté dans le cadre du protocole d'étude DIAN Observational (DIAN-OBS). Cette étude recrutera des participants qui sont soit asymptomatiques et se trouvent dans une fenêtre de temps spécifique de l'âge prévu au début de leur famille et/ou mutation ou qui présentent des symptômes de la maladie d'Alzheimer légère.

La capacité d'identifier les individus destinés à développer la maladie d'Alzheimer (MA) et de prédire l'âge d'apparition avec un degré élevé de confiance offre une occasion unique d'évaluer l'efficacité des thérapies aux stades asymptomatiques et très précoces de la démence. Les familles avec des mutations pathogènes connues sont extrêmement rares et sont géographiquement dispersées à travers le monde. Ces contraintes nécessitent une conception d'étude spécialisée. De nombreux participants à cette étude n'auront pas encore de symptômes cognitifs de la MA ; ils seront porteurs "asymptomatiques" de mutations qui causent la maladie d'Alzheimer héréditaire dominante et devraient fonctionner normalement lors des tests cognitifs et fonctionnels standard. L'imagerie et les biomarqueurs fluides seront utilisés pour démontrer que les composés de traitement ont engagé leurs cibles thérapeutiques. Un ensemble de mesures cognitives conçues pour évaluer les changements cognitifs les plus précoces et les plus subtils sera collecté. De plus, étant donné que de nombreuses personnes à risque décident de ne pas savoir si elles ont ou non la mutation associée à la maladie, lorsque cela est autorisé dans les bras de médicaments individuels, certaines des personnes à risque inscrites à cette étude n'auront pas les mutations responsables de la maladie ; ils seront « mutation négative ». Il est important d'inscrire ces participants pour éviter la coercition (par exemple, les participants potentiels peuvent être contraints à des tests génétiques pour connaître leur statut génétique afin d'être éligibles pour l'essai) à moins que la conception spécifique au médicament n'inclue un traitement en ouvert. Ces individus à mutation négative seront affectés au groupe placebo et les données seront utilisées pour déterminer les plages normales de mesures des résultats. Les participants et le personnel de l'étude du site resteront aveugles quant à l'affectation de ces personnes au groupe actif ou placebo et au statut de mutation. Ainsi, l'étude sera en double aveugle pour le placebo et pour le statut mutationnel, sauf pour les participants à mutation positive qui connaissent leur statut génétique. Il peut y avoir des circonstances exceptionnelles lorsque la réglementation locale ou les autorités sanitaires l'exigent, où l'inscription peut être limitée aux porteurs de mutation uniquement, mais ces mandats seront soigneusement documentés et acceptés par l'agence de réglementation en vigueur et le sponsor.

Il s'agit d'une étude basée sur une plateforme adaptative. Plusieurs thérapies différentes (chacune appelée groupe de médicaments à l'étude) seront testées afin d'augmenter la probabilité qu'un traitement efficace soit découvert. Les composés sont sélectionnés pour cet essai sur la base du mécanisme d'action et des données disponibles sur le profil d'efficacité et d'innocuité. La conception de l'étude comprend un groupe placebo regroupé (appelé les placebos à mutation positive) qui peut être partagé par les groupes de médicaments à l'étude. Les participants positifs à la mutation seront affectés à un groupe de médicaments à l'étude, puis randomisés au sein de ce groupe selon le rapport médicament actif/placebo spécifié dans chaque annexe spécifique au médicament. Lorsqu'ils sont inclus dans des groupes de médicaments individuels, les participants à mutation négative recevront tous un traitement placebo. Les participants et le personnel de l'étude ne seront pas en aveugle quant au groupe de médicaments de l'étude auquel chaque participant a été affecté ; ils ne sauront pas si les participants ont été randomisés pour recevoir un médicament actif ou un placebo.

Les paramètres biomarqueurs, cognitifs et/ou cliniques seront spécifiés pour chaque groupe de médicaments à l'étude. Les données sur les biomarqueurs seront analysées pour des critères d'évaluation pré-spécifiés compatibles avec le mécanisme d'action du médicament et d'autres résultats des biomarqueurs de la MA.

Des analyses intermédiaires du critère d'évaluation de l'imagerie ou du biomarqueur fluide évalueront la sécurité et détermineront si chaque médicament à l'étude engage ses cibles biologiques. Les évaluations cliniques et cognitives sont conçues pour évaluer les changements cognitifs subtils qui peuvent être détectables avant l'apparition de la démence ainsi que le déclin cognitif et clinique dans les groupes symptomatiques.

Une fois que le dernier participant d'un bras médicament à l'étude a terminé la période de traitement de 4 ans, les participants à ce bras médicament à l'étude peuvent être éligibles pour recevoir le médicament actif à l'étude dans une période de prolongation en ouvert.

Une période de rodage cognitif (CRI) a été mise en place pour permettre le recrutement pendant les périodes où les groupes de médicaments à l'étude ne sont pas randomisés. Cela permet à la plate-forme DIAN-TU d'avoir un recrutement continu pendant les périodes précédant ou entre la randomisation du bras médicamenteux.

La période CRI de collecte de données cognitives, cliniques et d'imagerie a été conçue dans le cadre de l'étude de la plate-forme pour utiliser le temps entre l'inscription des bras de médicaments à l'étude. La période CRI améliorera l'inscription à l'étude en identifiant les participants éligibles et en les impliquant dans les évaluations cognitives et peut réduire les effets de la pratique en permettant aux participants de s'habituer au processus de test. Le CRI fournit en outre d'importantes données de référence et de rodage qui ajoutent des données de contrôle à la plate-forme et renseignent sur les effets des médicaments testés. Les données recueillies au cours de la période CRI seront utilisées pour l'analyse dans le bras de médicament respectif dans lequel les participants sont randomisés et traités.

Bras de traitement en double aveugle solanezumab et gantenerumab : date d'achèvement primaire = novembre 2019 et fin de l'étude = mars 2020 (NCT04623242)

L'extension en ouvert du gantenerumab s'inscrit sur invitation dans le cadre de ce protocole principal. Date d'achèvement du primaire = septembre 2024

Le bras de traitement E2814 est en cours d'inscription : date de fin du primaire = juillet 2027 et fin de l'étude = octobre 2027 (NCT05269394)