Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial: een kans om dementie te voorkomen. Een studie van mogelijke ziektemodificerende behandelingen bij personen die risico lopen op of met een type vroege ziekte van Alzheimer veroorzaakt door een genetische mutatie. Hoofdprotocol DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Deze studie zal deelnemers werven van de Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) observationele studie, een multicenter internationale studie ondersteund door de National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438; RJ Bateman), Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) sites, DIAN-TU-partnersites, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) en families geïdentificeerd door de sites. Als onderdeel van het DIAN-TU-001-protocol ondergaan deelnemers longitudinale beoordelingen, waaronder klinische beoordeling, cognitieve tests, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en amyloïde en tau positronemissietomografie (PET) beeldvorming, en analyse van bloed en cerebrospinale vloeistof (CSF). ).

Deelnemers aan DIAN worden gerekruteerd uit families waarvan ten minste één lid is geïdentificeerd als een mutatie die verband houdt met de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer (DIAD). De mutaties in preseniline 1 (PSEN1), preseniline 2 (PSEN2) en amyloïde precursoreiwit (APP) die geassocieerd zijn met de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). Deze studie neemt personen op waarvan bekend is dat ze een ziekteverwekkende mutatie hebben of die risico lopen op een dergelijke mutatie (de afstammeling of broer of zus van een proband met een bekende mutatie) en niet op de hoogte zijn van hun genetische status. Omdat de leeftijd bij het begin van cognitieve veranderingen relatief consistent is binnen elke familie en bij elke mutatie, wordt een leeftijd bij het begin bepaald voor elke getroffen ouder of mutatie als onderdeel van het DIAN Observational (DIAN-OBS) studieprotocol. Deze studie zal deelnemers inschrijven die ofwel asymptomatisch zijn en zich binnen een bepaald tijdsbestek bevinden van de verwachte leeftijd bij aanvang voor hun familie en/of mutatie, of die symptomen hebben van een milde vorm van de ziekte van Alzheimer.

Het vermogen om individuen te identificeren die voorbestemd zijn om de ziekte van Alzheimer (AD) te ontwikkelen en de beginleeftijd met een hoge mate van betrouwbaarheid te voorspellen, biedt een unieke gelegenheid om de werkzaamheid van therapieën in asymptomatische en zeer vroege stadia van dementie te beoordelen. Families met bekende ziekteverwekkende mutaties zijn uiterst zeldzaam en geografisch verspreid over de hele wereld. Deze beperkingen maken een gespecialiseerd studieontwerp noodzakelijk. Veel van de deelnemers aan dit onderzoek zullen nog geen cognitieve symptomen van AD hebben; ze zullen "asymptomatische" dragers zijn van mutaties die de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer veroorzaken en er wordt verwacht dat ze normaal presteren bij standaard cognitieve en functionele tests. Beeldvorming en vloeibare biomarkers zullen worden gebruikt om aan te tonen dat de behandelingsverbindingen hun therapeutische doelen hebben bereikt. Er zal een reeks cognitieve metingen worden verzameld die zijn ontworpen om de allereerste en meest subtiele cognitieve veranderingen te beoordelen. Bovendien, omdat veel risico-individuen besluiten niet te weten of ze de ziekte-geassocieerde mutatie hebben of niet, zullen sommige van de risico-individuen die aan dit onderzoek deelnemen, indien toegestaan ​​in individuele medicijnarmen, niet de ziekte-veroorzakende mutaties hebben; ze zullen "mutatie-negatief" zijn. Het is belangrijk om deze deelnemers in te schrijven om dwang te voorkomen (potentiële deelnemers kunnen bijvoorbeeld onder druk worden gezet om genetisch te testen om hun genetische status te leren kennen om in aanmerking te komen voor het onderzoek), tenzij het geneesmiddelspecifieke ontwerp open-labelbehandeling omvat. Deze mutatie-negatieve personen zullen worden toegewezen aan de placebogroep en de gegevens zullen worden gebruikt om de normale bereiken van uitkomstmaten te bepalen. Deelnemers en locatieonderzoeksmedewerkers blijven blind voor de actieve of placebogroepstoewijzing en mutatiestatus van deze personen. De studie zal dus dubbelblind zijn voor placebo en voor mutatiestatus, behalve voor mutatiepositieve deelnemers die op de hoogte zijn van hun genetische status. Er kunnen uitzonderlijke omstandigheden zijn wanneer vereist door lokale regelgeving of gezondheidsautoriteiten, waarbij inschrijving mogelijk beperkt is tot mutatiedragers, maar dergelijke mandaten zullen grondig worden gedocumenteerd en goedgekeurd door de regelgevende instantie en sponsor.

Dit is een adaptief platformgebaseerd onderzoek. Verschillende therapieën (elk aangeduid als een studiegeneesmiddelarm) zullen worden getest om de kans te vergroten dat er een effectieve behandeling wordt ontdekt. De verbindingen worden voor deze proef geselecteerd op basis van het werkingsmechanisme en beschikbare gegevens over werkzaamheid en veiligheidsprofiel. De onderzoeksopzet omvat een gepoolde placebogroep (de mutatie-positieve placebo's genoemd) die kan worden gedeeld door de onderzoeksgeneesmiddelarmen. Mutatie-positieve deelnemers zullen worden toegewezen aan een studiegeneesmiddelarm en vervolgens binnen die arm worden gerandomiseerd naar de verhouding tussen actief geneesmiddel en placebo die in elke geneesmiddelspecifieke bijlage wordt vermeld. Indien opgenomen in individuele medicijnarmen, zullen mutatie-negatieve deelnemers allemaal een placebobehandeling krijgen. Deelnemers en studiepersoneel zullen niet verblind zijn met betrekking tot welke studiegeneesmiddelarm elke deelnemer is toegewezen; ze zullen verblind zijn over de vraag of deelnemers zijn gerandomiseerd naar actief medicijn of placebo.

Biomarker, cognitieve en/of klinische eindpunten zullen worden gespecificeerd voor elke studiegeneesmiddeltak. Biomarkergegevens zullen worden geanalyseerd op vooraf gespecificeerde eindpunten die consistent zijn met het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en andere AD-biomarkerresultaten.

Tussentijdse analyses van het beeldvormende of vloeibare biomarker-eindpunt zullen de veiligheid beoordelen en of elk onderzoeksgeneesmiddel zijn biologische doelen aangrijpt. De klinische en cognitieve beoordelingen zijn ontworpen om subtiele cognitieve veranderingen te beoordelen die mogelijk al vóór het begin van dementie kunnen worden gedetecteerd, evenals cognitieve en klinische achteruitgang in symptomatische groepen.

Nadat de laatste deelnemer aan een onderzoeksgeneesmiddelarm de behandelingsperiode van 4 jaar heeft voltooid, kunnen deelnemers aan die onderzoeksgeneesmiddelarm in aanmerking komen voor het ontvangen van actief onderzoeksgeneesmiddel in een open-label verlengingsperiode.

Er werd een cognitieve inloopperiode (CRI) geïmplementeerd om inschrijving mogelijk te maken tijdens periodes waarin onderzoeksmedicatie-armen niet willekeurig zijn. Hierdoor kan het DIAN-TU-platform doorlopend worden ingeschreven tijdens periodes vóór of tussen de randomisatie van de drugsarm.

De CRI-periode van het verzamelen van cognitieve, klinische en beeldvormingsgegevens was ontworpen als onderdeel van de platformstudie om de tijd tussen de inschrijving van de onderzoeksmedicatiearmen te benutten. De CRI-periode zal de studie-inschrijving verbeteren door in aanmerking komende deelnemers te identificeren en hen te betrekken bij de cognitieve beoordelingen en kan oefeneffecten verminderen door deelnemers te laten wennen aan het testproces. De CRI biedt verder belangrijke basis- en inloopgegevens die controlegegevens aan het platform toevoegen en informatie geven over de effecten van geteste medicijnen. De gegevens die in de CRI-periode zijn verzameld, zullen worden gebruikt voor analyse in de respectieve medicijnarm waaronder deelnemers worden gerandomiseerd en behandeld.

Solanezumab en gantenerumab dubbelblinde behandelingsarmen: primaire voltooiingsdatum = nov 2019 en studievoltooiing = maart 2020 (NCT04623242)

Gantenerumab open-label extensie wordt ingeschreven op uitnodiging onder dit hoofdprotocol. Primaire voltooiingsdatum = september 2024

E2814-behandelingsarm schrijft zich in: primaire voltooiingsdatum = juli 2027 en studievoltooiing = oktober 2027 (NCT05269394)