Dominánsan öröklött Alzheimer Network próba: lehetőség a demencia megelőzésére. Tanulmány a betegséget módosító kezelésekről olyan egyéneknél, akiknél fennáll a genetikai mutáció által okozott korai Alzheimer-kór kockázata. Fő protokoll DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Ez a tanulmány a Dominantly Herited Alzheimer Network (DIAN) megfigyelési vizsgálatából vesz részt, amely egy többközpontú nemzetközi tanulmány, amelyet a National Institutes of Health (U01-AG032438; RJ Bateman), a Dominantly Herited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) támogat. helyek, DIAN-TU partnerwebhelyek, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) és a helyek által azonosított családok. A DIAN-TU-001 protokoll részeként a résztvevők longitudinális értékeléseken esnek át, amelyek magukban foglalják a klinikai értékelést, a kognitív teszteket, a mágneses rezonancia képalkotást (MRI) és az amiloid és tau pozitronemissziós tomográfia (PET), valamint a vér és a gerincvelői folyadék (CSF) elemzését. ).

A DIAN résztvevőit olyan családokból toborozzák, amelyek legalább egy tagjával dominánsan öröklött Alzheimer-kórhoz (DIAD) kapcsolódó mutációt azonosítottak. A presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) és amiloid prekurzor fehérje (APP) mutációi, amelyek dominánsan öröklött Alzheimer-kórhoz kapcsolódnak, nagyon magas (közel 100%) penetranciával rendelkeznek. Ebben a vizsgálatban olyan személyeket vonnak be, akikről ismert, hogy betegséget okozó mutációjuk van, vagy akiknél fennáll egy ilyen mutáció kockázata (az ismert mutációval rendelkező proband leszármazottja vagy testvére), és nincsenek tisztában genetikai állapotukkal. Mivel a kognitív változások kezdetének életkora viszonylag konzisztens minden családon belül és minden mutáció esetén, a DIAN Observational (DIAN-OBS) vizsgálati protokoll részeként minden érintett szülőre vagy mutációra meghatározzák a kezdeti életkort. Ebbe a vizsgálatba olyan résztvevőket vonnak be, akik tünetmentesek, és a családjuk és/vagy mutációjuk megjelenésekor várható életkor egy meghatározott időtartamán belül vannak, vagy akiknél enyhe Alzheimer-kór tünetei vannak.

Az Alzheimer-kór (AD) kifejlődésére ítélt személyek azonosításának és a betegség kezdeti korának nagyfokú magabiztossággal történő megjósolásának képessége egyedülálló lehetőséget kínál a terápiák hatékonyságának felmérésére a demencia tünetmentes és nagyon korai szakaszában. Az ismert betegséget okozó mutációkkal rendelkező családok rendkívül ritkák, és földrajzilag szétszórtan élnek az egész világon. Ezek a korlátok speciális vizsgálati tervezést tesznek szükségessé. A vizsgálatban részt vevők közül sokan még nem rendelkeznek az AD kognitív tüneteivel; dominánsan öröklött Alzheimer-kórt okozó mutációk "tünetmentes" hordozói lesznek, és a szokásos kognitív és funkcionális teszteken is normálisan teljesítenek. Képalkotó és folyékony biomarkereket használnak annak bizonyítására, hogy a kezelt vegyületek elérik terápiás célpontjaikat. A legkorábbi és legfinomabb kognitív változások felmérésére szolgáló kognitív mérések sorozatát gyűjtik össze. Ezen túlmenően, mivel sok veszélyeztetett egyén úgy dönt, hogy nem tudja, van-e betegséggel összefüggő mutációja vagy sem, ha ez az egyes gyógyszerágakban megengedett, a vizsgálatba bevont veszélyeztetett egyének egy része nem rendelkezik betegséget okozó mutációkkal; "mutációnegatívak" lesznek. Fontos, hogy ezeket a résztvevőket bevonják a kényszer elkerülése érdekében (például a potenciális résztvevőket rákényszeríthetik a genetikai vizsgálatra, hogy megismerjék genetikai státuszukat, hogy alkalmasak legyenek a vizsgálatra), kivéve, ha a gyógyszerspecifikus terv nyílt kezelést tartalmaz. Ezeket a mutációnegatív egyéneket a placebo csoportba sorolják, és az adatokat felhasználják a kimeneti mérések normál tartományának meghatározására. A résztvevők és a helyszíni vizsgálat munkatársai továbbra is vakok maradnak ezen egyének aktív vagy placebo csoporthoz való hozzárendelését és mutációs státuszát illetően. Így a vizsgálatot a placebo és a mutációs státusz tekintetében kettős vakon végezzük, kivéve azokat a mutáció pozitív résztvevőket, akik tisztában vannak genetikai állapotukkal. Előfordulhatnak olyan kivételes körülmények, amikor a helyi szabályozás vagy az egészségügyi hatóságok előírják, amikor a beiratkozás csak a mutációhordozókra korlátozódhat, de az ilyen megbízásokat alaposan dokumentálni kell, és az irányadó szabályozó ügynökséggel és a szponzorral egyeztetni kell.

Ez egy adaptív platform alapú tanulmány. Számos különböző terápiát (mindegyikét tanulmányi gyógyszerkarnak nevezik) tesztelnek annak érdekében, hogy növeljék a hatékony kezelés felfedezésének valószínűségét. A vegyületeket a hatásmechanizmus, valamint a hatásossági és biztonságossági profilra vonatkozó adatok alapján választják ki ebbe a vizsgálatba. A vizsgálati terv magában foglal egy összevont placebo-csoportot (úgynevezett mutáció-pozitív placebók), amelyet megoszthatnak a vizsgálati gyógyszercsoportok. A mutáció-pozitív résztvevőket egy vizsgálati gyógyszer-karba osztják be, majd azon belül véletlenszerűen besorolják az egyes gyógyszerspecifikus függelékekben meghatározott aktív gyógyszer/placebo arányra. Ha a mutációnegatív résztvevők az egyes gyógyszerkarokba kerülnek, mindegyik placebo-kezelésben részesül. A résztvevők és a vizsgálati személyzet nem marad el attól, hogy az egyes résztvevők melyik vizsgálati kábítószer-ágat jelölték ki; vakok lesznek a tekintetben, hogy a résztvevőket randomizálták-e aktív gyógyszerre vagy placebóra.

A biomarker, a kognitív és/vagy a klinikai végpontokat minden vizsgálati gyógyszerkarra vonatkozóan meg kell határozni. A biomarkeradatokat a gyógyszer hatásmechanizmusával és más AD biomarker-eredményekkel összhangban lévő előre meghatározott végpontok tekintetében elemzik.

A képalkotó vagy folyadékbiomarker végpont időközi elemzése felméri a biztonságot, és azt, hogy az egyes vizsgált gyógyszerek elérik-e biológiai célpontjaikat. A klinikai és kognitív értékelések célja, hogy felmérjék azokat a finom kognitív változásokat, amelyek a demencia kialakulása előtt észlelhetők, valamint a kognitív és klinikai hanyatlást a tünetekkel járó csoportokban.

Miután egy vizsgálati gyógyszerkar utolsó résztvevője befejezte a 4 éves kezelési időszakot, az adott vizsgálati gyógyszercsoport résztvevői jogosultak lehetnek aktív vizsgálati gyógyszerre egy nyílt meghosszabbítási időszakban.

Kognitív bejáratási (CRI) időszakot vezettek be, hogy lehetővé tegyék a beiratkozást olyan időszakokban, amikor a vizsgálati gyógyszerkarok nem randomizálódnak. Ez lehetővé teszi, hogy a DIAN-TU platform folyamatos beiratkozást biztosítson a gyógyszerkar randomizálása előtti vagy közötti időszakban.

A kognitív, klinikai és képalkotó adatgyűjtés CRI időszakát a platform vizsgálat részeként tervezték, hogy kihasználják a vizsgálati gyógyszercsoportok beiratkozása közötti időt. A CRI időszak javítja a tanulmányokba való beiratkozást azáltal, hogy azonosítja a jogosult résztvevőket és bevonja őket a kognitív értékelésekbe, és csökkentheti a gyakorlati hatásokat azáltal, hogy lehetővé teszi a résztvevők számára, hogy hozzászokjanak a tesztelési folyamathoz. A CRI emellett fontos kiindulási és befutási adatokat szolgáltat, amelyek ellenőrzési adatokat adnak a platformhoz, és tájékoztatnak a tesztelt gyógyszerek hatásairól. A CRI periódusban gyűjtött adatokat az adott gyógyszerág elemzéséhez használjuk fel, amelyben a résztvevőket randomizálják és kezelik.

Szolanezumab és gantenerumab kettős vak kezelési karok: Elsődleges befejezési dátum = 2019. november és a vizsgálat befejezése = 2020. március (NCT04623242)

A Gantenerumab nyílt címke-bővítmény meghívás alapján jelentkezik be e fő protokoll alapján. Elsődleges befejezési dátum = 2024. szeptember

Az E2814 kezelési csoport felvétele: Elsődleges befejezési dátum = 2027. július és a vizsgálat befejezése = 2027. október (NCT05269394)