Ensayo de la red de Alzheimer predominantemente heredado: una oportunidad para prevenir la demencia. Un estudio de posibles tratamientos modificadores de la enfermedad en individuos en riesgo o con un tipo de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana causada por una mutación genética. Protocolo Maestro DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Este estudio reclutará participantes del estudio observacional Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), un estudio internacional multicéntrico respaldado por los Institutos Nacionales de Salud (Número de subvención U01-AG032438; RJ Bateman), Unidades de ensayo de la red Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN-TU) sitios, sitios socios DIAN-TU, Registro DIAN Ampliado (DIAN-EXR), y familias identificadas por los sitios. Como parte del protocolo DIAN-TU-001, los participantes se someten a evaluaciones longitudinales que incluyen evaluación clínica, pruebas cognitivas, resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía por emisión de positrones (PET) amiloide y tau, y análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR). ).

Los participantes en DIAN son reclutados de familias que tienen al menos un miembro que ha sido identificado con una mutación relacionada con la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante (DIAD). Las mutaciones en presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) y proteína precursora de amiloide (APP) que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante tienen una penetrancia muy alta (cerca del 100%). Este estudio inscribe a personas que se sabe que tienen una mutación que causa la enfermedad o que corren el riesgo de tener dicha mutación (los descendientes o hermanos de un probando con una mutación conocida) y desconocen su estado genético. Debido a que la edad de inicio de los cambios cognitivos es relativamente consistente dentro de cada familia y con cada mutación, se determina una edad de inicio para cada padre afectado o mutación como parte del protocolo de estudio DIAN Observational (DIAN-OBS). Este estudio inscribirá a participantes que sean asintomáticos y se encuentren dentro de un período de tiempo específico de la edad esperada de inicio para su familia y/o mutación o que tengan síntomas de la enfermedad de Alzheimer leve.

La capacidad de identificar individuos destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) y predecir la edad de inicio con un alto grado de confianza brinda una oportunidad única para evaluar la eficacia de las terapias en etapas asintomáticas y muy tempranas de la demencia. Las familias con mutaciones causantes de enfermedades conocidas son extremadamente raras y están geográficamente dispersas por todo el mundo. Estas limitaciones requieren un diseño de estudio especializado. Muchos de los participantes en este estudio aún no tendrán ningún síntoma cognitivo de EA; serán portadores "asintomáticos" de mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer hereditaria dominante y se espera que se desempeñen normalmente en las pruebas cognitivas y funcionales estándar. Se utilizarán biomarcadores de imágenes y de fluidos para demostrar que los compuestos de tratamiento se han comprometido con sus objetivos terapéuticos. Se recopilará un conjunto de medidas cognitivas diseñadas para evaluar los cambios cognitivos más tempranos y sutiles. Además, debido a que muchas personas en riesgo deciden no saber si tienen o no la mutación asociada a la enfermedad, cuando lo permitan los grupos de medicamentos individuales, algunas de las personas en riesgo inscritas en este estudio no tendrán las mutaciones que causan la enfermedad; serán "mutación negativa". Es importante inscribir a estos participantes para evitar la coerción (p. ej., los participantes potenciales pueden ser presionados para que realicen pruebas genéticas para conocer su estado genético a fin de ser elegibles para el ensayo) a menos que el diseño específico del fármaco incluya un tratamiento de etiqueta abierta. Estos individuos con mutaciones negativas se asignarán al grupo de placebo y los datos se utilizarán para determinar los rangos normales de las medidas de resultado. Los participantes y el personal del estudio del sitio permanecerán cegados en cuanto a la asignación y el estado de mutación del grupo activo o de placebo de estos individuos. Por lo tanto, el estudio será doble ciego para el placebo y para el estado de mutación, excepto para los participantes con mutación positiva que conocen su estado genético. Puede haber circunstancias excepcionales cuando lo exija la regulación local o las autoridades sanitarias en las que la inscripción puede estar restringida solo a los portadores de mutaciones, pero dichos mandatos estarán completamente documentados y acordados por la agencia reguladora gobernante y el patrocinador.

Este es un estudio adaptativo basado en una plataforma. Se probarán varias terapias diferentes (cada una denominada brazo de fármaco del estudio) para aumentar la probabilidad de que se descubra un tratamiento eficaz. Los compuestos se seleccionan para este ensayo en función del mecanismo de acción y los datos disponibles sobre el perfil de eficacia y seguridad. El diseño del estudio incluye un grupo de placebo agrupado (denominado placebo con mutación positiva) que puede ser compartido por los brazos del fármaco del estudio. Los participantes con mutación positiva se asignarán a un brazo de fármaco del estudio y, posteriormente, se aleatorizarán dentro de ese brazo a la proporción de fármaco activo a placebo especificada en cada apéndice específico del fármaco. Cuando se incluyan en brazos de fármacos individuales, todos los participantes con mutaciones negativas recibirán un tratamiento con placebo. Los participantes y el personal del estudio no estarán cegados en cuanto a qué brazo de fármaco del estudio se ha asignado a cada participante; estarán cegados en cuanto a si los participantes se han asignado al azar al fármaco activo o al placebo.

Los criterios de valoración de biomarcadores, cognitivos y/o clínicos se especificarán para cada brazo de fármaco del estudio. Los datos de biomarcadores se analizarán para criterios de valoración preespecificados compatibles con el mecanismo de acción del fármaco y otros resultados de biomarcadores de EA.

Los análisis provisionales del criterio de valoración del biomarcador de fluidos o de imágenes evaluarán la seguridad y si cada fármaco del estudio interactúa con sus objetivos biológicos. Las evaluaciones clínicas y cognitivas están diseñadas para evaluar cambios cognitivos sutiles que pueden detectarse antes del inicio de la demencia, así como el deterioro cognitivo y clínico en grupos sintomáticos.

Después de que el último participante en un brazo de fármaco de estudio complete el período de tratamiento de 4 años, los participantes en ese brazo de fármaco de estudio pueden ser elegibles para recibir el fármaco de estudio activo en un período de extensión de etiqueta abierta.

Se implementó un período de preparación cognitiva (CRI) para permitir la inscripción durante los períodos en los que los brazos del fármaco del estudio no se aleatorizan. Esto permite que la plataforma DIAN-TU tenga una inscripción continua durante los períodos antes o entre la aleatorización del brazo de medicamentos.

El período CRI de recopilación de datos cognitivos, clínicos y de imágenes se diseñó como parte del estudio de la plataforma para utilizar el tiempo entre la inscripción de los brazos del fármaco del estudio. El período de CRI mejorará la inscripción en el estudio al identificar a los participantes elegibles e involucrarlos con las evaluaciones cognitivas y puede reducir los efectos de la práctica al permitir que los participantes se habitúen al proceso de prueba. El CRI además proporciona importantes datos de referencia y de ejecución que agregan datos de control a la plataforma e informan sobre los efectos de los medicamentos probados. Los datos recopilados en el período CRI se utilizarán para el análisis en el brazo de fármaco respectivo bajo el cual los participantes son aleatorizados y tratados.

Brazos de tratamiento doble ciego con solanezumab y gantenerumab: fecha de finalización principal = noviembre de 2019 y finalización del estudio = marzo de 2020 (NCT04623242)

La extensión de etiqueta abierta de Gantenerumab se está inscribiendo por invitación bajo este protocolo maestro. Fecha de finalización primaria = septiembre de 2024

El brazo de tratamiento E2814 se está inscribiendo: fecha de finalización principal = julio de 2027 y finalización del estudio = octubre de 2027 (NCT05269394)