Dominantly Herited Alzheimer Network Trial: Mahdollisuus ehkäistä dementiaa. Tutkimus mahdollisista sairauksia modifioivista hoidoista henkilöillä, joilla on geneettisen mutaation aiheuttaman varhaisen alkaneen Alzheimerin taudin riski tai joilla on sellainen varhaisen alkamisen tyyppi. Pääprotokolla DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Tämä tutkimus värvää osallistujia Dominantly Herited Alzheimer Network (DIAN) havaintotutkimuksesta, monikeskustutkimuksesta, jota tukevat National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438; RJ Bateman), Dominantly Herited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) sivustot, DIAN-TU-kumppanisivustot, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) ja sivustojen tunnistamat perheet. Osana DIAN-TU-001 protokollaa osallistujat läpikäyvät pitkittäisarvioinnit, jotka sisältävät kliinisen arvioinnin, kognitiivisen testauksen, magneettikuvauksen (MRI) ja amyloidi- ja tau-positroniemissiotomografian (PET) kuvantamisen sekä veren ja aivo-selkäydinnesteen analyysin (CSF). ).

DIANin osallistujat rekrytoidaan perheistä, joissa on vähintään yksi jäsen, jolla on havaittu dominoivasti periytyvään Alzheimerin tautiin (DIAD) liittyvä mutaatio. Preseniliini 1:n (PSEN1), preseniliini 2:n (PSEN2) ja amyloidiprekursoriproteiinin (APP) mutaatioilla, jotka liittyvät dominoivasti periytyvään Alzheimerin tautiin, on erittäin korkea penetranssi (lähes 100 %). Tähän tutkimukseen otetaan mukaan henkilöitä, joilla joko tiedetään olevan sairautta aiheuttava mutaatio tai joilla on tällaisen mutaation riski (tunnetun mutaation omaavan probandin jälkeläinen tai sisarus) ja jotka eivät ole tietoisia geneettisestä tilastaan. Koska kognitiivisten muutosten alkamisikä on suhteellisen yhdenmukainen kussakin perheessä ja jokaisen mutaation kohdalla, kunkin sairastuneen vanhemman tai mutaation alkamisikä määritetään osana DIAN Observational (DIAN-OBS) -tutkimusprotokollaa. Tähän tutkimukseen otetaan osallistujia, jotka ovat joko oireettomia ja ovat tietyn ajanjakson sisällä odotetusta iästä perheensä ja/tai mutaation alkaessa tai joilla on lievän Alzheimerin taudin oireita.

Kyky tunnistaa henkilöt, joille on määrä kehittyä Alzheimerin tauti (AD) ja ennustaa puhkeamisikä suurella varmuudella, tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden arvioida hoitojen tehokkuutta dementian oireettomissa ja hyvin varhaisissa vaiheissa. Perheet, joilla on tunnettuja sairauksia aiheuttavia mutaatioita, ovat erittäin harvinaisia, ja ne ovat maantieteellisesti hajallaan kaikkialla maailmassa. Nämä rajoitukset edellyttävät erikoistunutta tutkimussuunnitelmaa. Monilla tämän tutkimuksen osallistujilla ei vielä ole AD:n kognitiivisia oireita; ne ovat "oireettomia" mutaatioiden kantajia, jotka aiheuttavat dominoivasti perinnöllistä Alzheimerin tautia, ja niiden odotetaan suoriutuvan normaalisti tavanomaisissa kognitiivisissa ja toiminnallisissa testeissä. Kuvausta ja nestemäisiä biomarkkereita käytetään osoittamaan, että hoitoyhdisteet ovat saavuttaneet terapeuttiset kohteensa. Kerätään joukko kognitiivisia mittareita, jotka on suunniteltu arvioimaan varhaisimpia ja hienovaraisimpia kognitiivisia muutoksia. Lisäksi, koska monet riskiryhmään kuuluvat henkilöt päättävät olla tietämättä, onko heillä sairauteen liittyvää mutaatiota vai ei, jos se on sallittu yksittäisissä lääkeryhmissä, joillakin tähän tutkimukseen osallistuneilla riskihenkilöillä ei ole tautia aiheuttavia mutaatioita; ne ovat "mutaationegatiivisia". On tärkeää ottaa nämä osallistujat mukaan pakottamisen välttämiseksi (esimerkiksi potentiaalisia osallistujia voidaan painostaa geneettiseen testaukseen saadakseen selville geneettisen asemansa, jotta he voivat osallistua kokeeseen), ellei lääkekohtainen suunnittelu sisällä avointa hoitoa. Nämä mutaationegatiiviset yksilöt luokitellaan plaseboryhmään, ja tietoja käytetään tulosmittausten normaalien vaihteluvälien määrittämiseen. Osallistujat ja tutkimushenkilöstö pysyvät sokeina näiden henkilöiden aktiivisen tai lumelääkeryhmän määrittämisen ja mutaatiotilan suhteen. Siten tutkimuksesta tehdään kaksoissokkoutettu lumelääke ja mutaatiostatus, lukuun ottamatta mutaatiopositiivisia osallistujia, jotka ovat tietoisia geneettisestä tilastaan. Paikallisten säännösten tai terveysviranomaisten niin vaatiessa saattaa esiintyä poikkeuksellisia olosuhteita, joissa ilmoittautuminen voidaan rajoittaa vain mutaatioiden kantajiin, mutta tällaiset toimeksiannot dokumentoidaan perusteellisesti ja hyväksytään hallitsevan sääntelyviraston ja sponsorin toimesta.

Tämä on adaptiivinen alustapohjainen tutkimus. Useita erilaisia ​​hoitoja (joista kutakin kutsutaan tutkimuslääkeryhmäksi) testataan tehokkaan hoidon löytämisen todennäköisyyden lisäämiseksi. Yhdisteet valitaan tähän tutkimukseen vaikutusmekanismin ja saatavilla olevien teho- ja turvallisuusprofiilitietojen perusteella. Tutkimussuunnitelmaan sisältyy yhdistetty plaseboryhmä (kutsutaan nimellä mutaatiopositiiviset lumelääkkeet), joka voidaan jakaa tutkimuslääkeryhmien kesken. Mutaatiopositiiviset osallistujat määrätään tutkimuslääkeryhmään ja satunnaistetaan sen sisällä kussakin lääkespesifisessä liitteessä määriteltyyn aktiivisen lääkkeen ja lumelääkkeen suhteeseen. Kun mutaationegatiiviset osallistujat sisällytetään yksittäisiin lääkeryhmiin, ne saavat kaikki lumelääkettä. Osallistujia ja tutkimushenkilöstöä ei sokoiteta sen suhteen, mikä tutkimuslääkehaara kullekin osallistujalle on osoitettu; he sokeutuvat sen suhteen, onko osallistujat satunnaistettu aktiiviseen lääkkeeseen tai lumelääkkeeseen.

Biomarkkeri-, kognitiiviset ja/tai kliiniset päätepisteet määritetään jokaiselle tutkimuslääkehaaralle. Biomarkkeritiedot analysoidaan ennalta määritettyjen päätepisteiden varalta, jotka ovat yhdenmukaisia ​​lääkkeen vaikutusmekanismin ja muiden AD-biomarkkeritulosten kanssa.

Kuvantamisen tai nestemäisen biomarkkerin päätepisteen välianalyysit arvioivat turvallisuutta ja sitä, vaikuttaako kukin tutkimuslääke biologisiin kohteisiinsa. Kliiniset ja kognitiiviset arvioinnit on suunniteltu arvioimaan hienovaraisia ​​kognitiivisia muutoksia, jotka voivat olla havaittavissa ennen dementian puhkeamista, sekä kognitiivista ja kliinistä heikkenemistä oireellisissa ryhmissä.

Kun tutkimuslääkeryhmän viimeinen osallistuja on suorittanut 4 vuoden hoitojakson, kyseisen tutkimuslääkeryhmän osallistujat voivat olla oikeutettuja saamaan aktiivista tutkimuslääkettä avoimella jatkojaksolla.

Kognitiivinen sisäänajo (CRI) -jakso otettiin käyttöön, jotta tutkimukseen voidaan ilmoittautua ajanjaksoina, jolloin tutkimuslääkeryhmiä ei satunnaisteta. Tämä mahdollistaa jatkuvan ilmoittautumisen DIAN-TU-alustalle lääkeryhmien satunnaistamista edeltävinä tai sen välisinä ajanjaksoina.

Kognitiivisen, kliinisen ja kuvantamisen tiedonkeruun CRI-jakso suunniteltiin osaksi alustatutkimusta hyödyntämään tutkimuslääkeryhmien ilmoittautumisen välistä aikaa. CRI-jakso parantaa opintoihin ilmoittautumista tunnistamalla kelvolliset osallistujat ja saamalla heidät kognitiivisiin arviointeihin ja voi vähentää käytännön vaikutuksia antamalla osallistujien tottua testausprosessiin. CRI tarjoaa lisäksi tärkeitä perus- ja sisäänajotietoja, jotka lisäävät ohjaustietoja alustalle ja kertovat testattujen lääkkeiden vaikutuksista. CRI-jakson aikana kerättyjä tietoja käytetään analyysiin kyseisessä lääkehaarassa, jossa osallistujat satunnaistetaan ja hoidetaan.

Solanetsumabi- ja gantenerumabi-kaksoissokkohoitohaarat: Ensisijainen valmistumispäivä = marraskuu 2019 ja tutkimuksen päättymispäivä = maaliskuu 2020 (NCT04623242)

Gantenerumabin avoin laajennus rekisteröidään kutsusta tämän pääprotokollan mukaisesti. Ensisijainen valmistumispäivä = syyskuu 2024

E2814-hoitoryhmä ilmoittautuu: Ensisijainen valmistumispäivä = heinäkuu 2027 ja tutkimuksen päättymispäivä = lokakuu 2027 (NCT05269394)