Processo di rete di Alzheimer ereditato in modo dominante: un'opportunità per prevenire la demenza. Uno studio sui potenziali trattamenti che modificano la malattia in individui a rischio o con un tipo di malattia di Alzheimer ad esordio precoce causata da una mutazione genetica. Protocollo principale DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Questo studio recluterà i partecipanti dallo studio osservazionale Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), uno studio internazionale multicentrico supportato dai National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438; RJ Bateman), Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) siti, siti partner DIAN-TU, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) e famiglie identificate dai siti. Come parte del protocollo DIAN-TU-001, i partecipanti vengono sottoposti a valutazioni longitudinali che includono valutazione clinica, test cognitivi, imaging a risonanza magnetica (MRI) e tomografia a emissione di positroni (PET) dell'amiloide e della tau e analisi del sangue e del liquido cerebrospinale (CSF ).

I partecipanti a DIAN sono reclutati da famiglie che hanno almeno un membro che è stato identificato come portatore di una mutazione legata alla malattia di Alzheimer ereditaria dominante (DIAD). Le mutazioni nella presenilina 1 (PSEN1), nella presenilina 2 (PSEN2) e nella proteina precursore dell'amiloide (APP) associate alla malattia di Alzheimer a trasmissione dominante hanno una penetranza molto elevata (vicino al 100%). Questo studio arruola individui che sono noti per avere una mutazione che causa la malattia o che sono a rischio per tale mutazione (il discendente o il fratello di un probando con una mutazione nota) e ignari del loro stato genetico. Poiché l'età di insorgenza dei cambiamenti cognitivi è relativamente coerente all'interno di ciascuna famiglia e con ciascuna mutazione, viene determinata un'età di insorgenza per ciascun genitore affetto o mutazione come parte del protocollo di studio DIAN Observational (DIAN-OBS). Questo studio arruolerà partecipanti che sono asintomatici e si trovano all'interno di una specifica finestra temporale dell'età prevista all'insorgenza per la loro famiglia e/o mutazione o che hanno sintomi di malattia di Alzheimer lieve.

La capacità di identificare gli individui destinati a sviluppare la malattia di Alzheimer (AD) e di prevedere l'età di insorgenza con un alto grado di confidenza offre un'opportunità unica per valutare l'efficacia delle terapie nelle fasi asintomatiche e molto precoci della demenza. Le famiglie con mutazioni note che causano malattie sono estremamente rare e sono geograficamente disperse in tutto il mondo. Questi vincoli richiedono un disegno di studio specializzato. Molti dei partecipanti a questo studio non avranno ancora alcun sintomo cognitivo dell'AD; saranno portatori "asintomatici" di mutazioni che causano la malattia di Alzheimer ereditaria in modo dominante e dovrebbero funzionare normalmente nei test cognitivi e funzionali standard. Verranno utilizzati biomarcatori di imaging e fluidi per dimostrare che i composti del trattamento hanno raggiunto i loro bersagli terapeutici. Verrà raccolto un insieme di misure cognitive progettate per valutare i primissimi e sottili cambiamenti cognitivi. Inoltre, poiché molti individui a rischio decidono di non sapere se hanno o meno la mutazione associata alla malattia, quando consentito nei singoli bracci del farmaco, alcuni degli individui a rischio arruolati in questo studio non avranno le mutazioni che causano la malattia; saranno "mutazione negativa". È importante arruolare questi partecipanti per evitare la coercizione (ad esempio, i potenziali partecipanti possono essere costretti a sottoporsi a test genetici per apprendere il loro stato genetico al fine di essere idonei per la sperimentazione) a meno che il design specifico del farmaco non includa il trattamento in aperto. Questi individui negativi alla mutazione verranno assegnati al gruppo placebo e i dati verranno utilizzati per determinare gli intervalli normali delle misure di esito. I partecipanti e il personale dello studio del sito rimarranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo attivo o del gruppo placebo e dello stato di mutazione di questi individui. Pertanto, lo studio sarà in doppio cieco per il placebo e per lo stato della mutazione, ad eccezione dei partecipanti positivi alla mutazione che sono a conoscenza del proprio stato genetico. Potrebbero esserci circostanze eccezionali, quando richiesto dalla normativa locale o dalle autorità sanitarie, in cui l'arruolamento può essere limitato solo ai portatori di mutazione, ma tali mandati saranno accuratamente documentati e concordati dall'agenzia di regolamentazione governativa e dallo sponsor.

Questo è uno studio adattivo basato su piattaforma. Verranno testate diverse terapie diverse (ciascuna indicata come braccio del farmaco in studio) al fine di aumentare la probabilità che venga scoperto un trattamento efficace. I composti sono selezionati per questo studio sulla base del meccanismo d'azione e dei dati disponibili sull'efficacia e sul profilo di sicurezza. Il disegno dello studio include un gruppo placebo aggregato (indicato come placebo positivo alla mutazione) che può essere condiviso dai bracci del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti positivi alla mutazione verranno assegnati a un braccio del farmaco in studio e successivamente randomizzati all'interno di quel braccio in base al rapporto tra farmaco attivo e placebo specificato in ciascuna appendice specifica del farmaco. Se inclusi nei singoli bracci farmacologici, i partecipanti negativi alla mutazione riceveranno tutti un trattamento con placebo. I partecipanti e il personale dello studio non saranno all'oscuro di quale braccio del farmaco in studio è stato assegnato a ciascun partecipante; saranno accecati dal fatto che i partecipanti siano stati randomizzati al farmaco attivo o al placebo.

Gli endpoint biomarcatori, cognitivi e/o clinici saranno specificati per ciascun braccio del farmaco in studio. I dati sui biomarcatori saranno analizzati per endpoint pre-specificati coerenti con il meccanismo d'azione del farmaco e altri risultati dei biomarcatori AD.

Le analisi intermedie dell'endpoint del biomarcatore di imaging o del fluido valuteranno la sicurezza e se ciascun farmaco in studio coinvolge i suoi bersagli biologici. Le valutazioni cliniche e cognitive sono progettate per valutare i sottili cambiamenti cognitivi che possono essere rilevabili prima dell'inizio della demenza, nonché il declino cognitivo e clinico nei gruppi sintomatici.

Dopo che l'ultimo partecipante a un braccio del farmaco in studio ha completato il periodo di trattamento di 4 anni, i partecipanti a quel braccio del farmaco in studio possono essere idonei a ricevere il farmaco in studio attivo in un periodo di estensione in aperto.

È stato implementato un periodo di run-in cognitivo (CRI) per consentire l'arruolamento durante i periodi in cui i bracci del farmaco oggetto dello studio non vengono randomizzati. Ciò consente alla piattaforma DIAN-TU di avere un arruolamento continuo durante i periodi precedenti o intermedi alla randomizzazione del braccio del farmaco.

Il periodo CRI di raccolta dei dati cognitivi, clinici e di imaging è stato progettato come parte dello studio della piattaforma per utilizzare il tempo che intercorre tra l'arruolamento dei bracci del farmaco oggetto dello studio. Il periodo CRI migliorerà l'iscrizione allo studio identificando i partecipanti idonei e coinvolgendoli con le valutazioni cognitive e può ridurre gli effetti della pratica consentendo ai partecipanti di abituarsi al processo di test. Il CRI fornisce inoltre importanti dati di base e run-in che aggiungono dati di controllo alla piattaforma e informano sugli effetti dei farmaci testati. I dati raccolti nel periodo CRI verranno utilizzati per l'analisi nel rispettivo braccio farmacologico in base al quale i partecipanti vengono randomizzati e trattati.

Bracci di trattamento in doppio cieco con solanezumab e gantenerumab: data di completamento primario= novembre 2019 e completamento dello studio= marzo 2020 (NCT04623242)

L'estensione in aperto Gantenerumab si sta iscrivendo su invito nell'ambito di questo protocollo principale. Data di completamento principale = settembre 2024

Il braccio di trattamento E2814 si sta iscrivendo: data di completamento primario= luglio 2027 e completamento dello studio= ottobre 2027 (NCT05269394)