Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial: An Opportunity to Prevent Demens. En studie av potensielle sykdomsmodifiserende behandlinger hos individer med risiko for eller med en type tidlig debuterende Alzheimers sykdom forårsaket av en genetisk mutasjon. Hovedprotokoll DIAN-TU-001 (DIAN-TU)

Denne studien vil rekruttere deltakere fra observasjonsstudien Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), en internasjonal multisenterstudie støttet av National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438; RJ Bateman), Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU) nettsteder, DIAN-TU-partnernettsteder, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) og familier identifisert av nettstedene. Som en del av DIAN-TU-001-protokollen gjennomgår deltakerne longitudinelle vurderinger som inkluderer klinisk vurdering, kognitiv testing, magnetisk resonansavbildning (MRI) og amyloid- og tau-positronemisjonstomografi (PET)-avbildning, og analyse av blod og cerebrospinalvæske (CSF). ).

Deltakere i DIAN rekrutteres fra familier som har minst ett medlem som har blitt identifisert med en mutasjon knyttet til dominant arvelig Alzheimers sykdom (DIAD). Mutasjonene i presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) og amyloid forløperprotein (APP) som er assosiert med dominant arvelig Alzheimers sykdom har svært høy penetrans (nær 100%). Denne studien registrerer individer som enten er kjent for å ha en sykdomsfremkallende mutasjon eller som er i faresonen for en slik mutasjon (etterkommer eller søsken til en proband med kjent mutasjon) og uvitende om deres genetiske status. Fordi alderen ved utbruddet av kognitive endringer er relativt konsistent innen hver familie og med hver mutasjon, bestemmes en alder ved utbruddet for hver berørte forelder eller mutasjon som en del av DIAN Observational (DIAN-OBS) studieprotokollen. Denne studien vil inkludere deltakere som enten er asymptomatiske og er innenfor et spesifikt tidsvindu av forventet alder ved debut for deres familie og/eller mutasjon, eller som har symptomer på mild Alzheimers sykdom.

Evnen til å identifisere individer som er bestemt til å utvikle Alzheimers sykdom (AD) og forutsi debutalderen med høy grad av selvtillit gir en unik mulighet til å vurdere effektiviteten av terapier i asymptomatiske og svært tidlige stadier av demens. Familier med kjente sykdomsfremkallende mutasjoner er ekstremt sjeldne og er geografisk spredt over hele verden. Disse begrensningene nødvendiggjør et spesialisert studiedesign. Mange av deltakerne i denne studien vil ennå ikke ha noen kognitive symptomer på AD; de vil være "asymptomatiske" bærere av mutasjoner som forårsaker dominant arvelig Alzheimers sykdom og forventes å fungere normalt på standard kognitiv og funksjonell testing. Imaging og flytende biomarkører vil bli brukt for å demonstrere at behandlingsforbindelsene har engasjert sine terapeutiske mål. Et sett med kognitive mål designet for å vurdere de aller tidligste og mest subtile kognitive endringene vil bli samlet. I tillegg, fordi mange utsatte individer bestemmer seg for ikke å vite om de har den sykdomsassosierte mutasjonen eller ikke, når det er tillatt i individuelle legemiddelarmer, vil noen av risikoindividene som er registrert i denne studien ikke ha de sykdomsfremkallende mutasjonene; de vil være "mutasjonsnegative". Det er viktig å registrere disse deltakerne for å unngå tvang (f.eks. kan potensielle deltakere bli presset til genetisk testing for å lære deres genetiske status for å være kvalifisert for forsøket) med mindre det legemiddelspesifikke designet inkluderer åpen behandling. Disse mutasjonsnegative individene vil bli tildelt placebogruppen og data vil bli brukt til å bestemme normale utfallsmål. Deltakere og stedsstudiepersonale vil forbli blindet med hensyn til disse personenes aktive eller placebogruppetildeling og mutasjonsstatus. Dermed vil studien være dobbeltblindet for placebo og for mutasjonsstatus, bortsett fra mutasjonspositive deltakere som er klar over sin genetiske status. Det kan være eksepsjonelle omstendigheter når det kreves av lokale reguleringer eller helsemyndigheter, hvor registrering kan begrenses til kun mutasjonsbærere, men slike mandater vil bli grundig dokumentert og avtalt av det styrende reguleringsorganet og sponsoren.

Dette er en adaptiv plattformbasert studie. Flere forskjellige terapier (hver referert til som en studielegemiddelarm) vil bli testet for å øke sannsynligheten for at en effektiv behandling vil bli oppdaget. Forbindelsene er valgt for denne studien basert på virkningsmekanisme og tilgjengelige data om effekt og sikkerhetsprofil. Studiedesignet inkluderer en samlet placebogruppe (referert til som mutasjonspositive placeboer) som kan deles av studiemedikamentarmene. Mutasjonspositive deltakere vil bli tildelt en studielegemiddelarm og deretter randomisert innenfor den armen til forholdet mellom aktivt legemiddel og placebo spesifisert i hvert legemiddelspesifikke vedlegg. Når de inkluderes i individuelle legemiddelarmer, vil mutasjonsnegative deltakere alle motta placebobehandling. Deltakere og studiepersonell vil ikke bli blindet med hensyn til hvilken studiemedikamentarm hver deltaker har blitt tildelt; de vil bli blindet på om deltakerne har blitt randomisert til aktivt medikament eller placebo.

Biomarkør, kognitive og/eller kliniske endepunkter vil spesifiseres for hver studielegemiddelarm. Biomarkørdata vil bli analysert for forhåndsspesifiserte endepunkter i samsvar med legemidlets virkningsmekanisme og andre AD-biomarkørresultater.

Midlertidige analyser av avbildnings- eller væskebiomarkørens endepunkt vil vurdere sikkerheten og om hvert studielegemiddel engasjerer sine biologiske mål. De kliniske og kognitive vurderingene er utformet for å vurdere subtile kognitive endringer som kan påvises før utbruddet av demens, så vel som kognitiv og klinisk nedgang i symptomatiske grupper.

Etter at den siste deltakeren i en studielegemiddelarm har fullført den 4-årige behandlingsperioden, kan deltakere i den studiemedikamentarmen være kvalifisert til å motta aktivt studielegemiddel i en åpen forlengelsesperiode.

En kognitiv innkjøringsperiode (CRI) ble implementert for å tillate påmelding i perioder hvor studiemedikamentarmer ikke randomiseres. Dette gjør det mulig for DIAN-TU-plattformen å ha kontinuerlig registrering i perioder før eller mellom randomisering av narkotikaarmer.

CRI-perioden med innsamling av kognitiv, klinisk og bildediagnostisk data ble designet som en del av plattformstudien for å utnytte tiden mellom registrering av studielegemiddelarmer. CRI-perioden vil forbedre studieregistreringen ved å identifisere kvalifiserte deltakere og engasjere dem i de kognitive vurderingene og kan redusere praksiseffekter ved å la deltakerne venne seg til testprosessen. CRI gir videre viktige baseline- og innkjøringsdata som legger til kontrolldata til plattformen og informerer om effekten av testede legemidler. Dataene som samles inn i CRI-perioden vil bli brukt til analyse i den respektive legemiddelarmen der deltakerne blir randomisert og behandlet.

Solanezumab og gantenerumab dobbelblinde behandlingsarmer: Primær fullføringsdato= november 2019 og studie fullført= mars 2020 (NCT04623242)

Gantenerumab open-label-utvidelse registrerer seg ved invitasjon under denne hovedprotokollen. Primær fullføringsdato= september 2024

E2814-behandlingsarmen registrerer seg: Primær fullføringsdato= juli 2027 og studiefullføring= oktober 2027 (NCT05269394)