Dysrégulation orthostatique et dysfonction gastro-intestinale associée dans la maladie de Parkinson - Traitement
Un essai monocentrique randomisé, contrôlé, en double aveugle et croisé de phase II pour montrer la non-infériorité de l'effet du bromure de pyridostigmine par rapport à la fludrocortisone sur les symptômes de la dysrégulation autonome dans la maladie de Parkinson
Les symptômes invalidants de dérégulation de la pression artérielle, de déglutition et de digestion déficientes sont fréquents chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Jusqu'à présent, la physiopathologie exacte de cela n'est pas entièrement comprise. Il existe des résultats d'analyses pathologiques indiquant que le système nerveux autonome est également affecté par l'accumulation d'alpha-synucléine et que cela pourrait même se produire à des stades très précoces du processus de la maladie (Qualman et al., 1984 ; Wakabayashi et al., 1989 ; Wakabayashi et al., 1990 ; Bloch et al., 2006).
Le dérèglement de la pression artérielle est un symptôme autonome courant chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et le traitement - actuellement le plus souvent réalisé avec Fludrocortisone - conduit souvent à une hypertension en décubitus dorsal (Plaschke et al., 1998 ; Braune et al., 1999 ; Magerkurth et al., 2005).
Il existe des études chez des patients souffrant d'insuffisance autonome qui indiquent que le bromure de pyridostigmine pourrait être une option de traitement alternative sans provoquer d'hypertension invalidante en décubitus dorsal (Singer et al., 2003 ; Sandroni et al., 2005 ; Singer et al., 2006 ; Yamamoto et al. , 2006).
La vidange gastrique retardée est également un symptôme autonome associé à la maladie de Parkinson. En augmentant le tonus cholinergique avec le bromure de pyridostigmine, les chercheurs s'attendent également à atténuer les symptômes de vidange gastrique retardée et d'obstipation, voire à faciliter l'absorption de médicaments dopaminergiques par l'intestin (Sadjadpour, 1983 ; Bharucha et al., 2008).
Par conséquent, les chercheurs ont conçu un essai de phase II monocentrique randomisé, contrôlé, en double aveugle et croisé pour montrer la non-infériorité de l'effet du bromure de pyridostigmine par rapport à la fludrocortisone sur les symptômes de dysrégulation autonome dans la maladie de Parkinson.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
En résumé, les chercheurs de ces dernières années sont devenus de plus en plus conscients des symptômes non moteurs de la MP et de leur impact sur les personnes concernées. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques pour améliorer ces symptômes sont de plus en plus nécessaires. Des données cliniques suffisantes pour le traitement des symptômes de dérégulation de la pression artérielle font encore défaut. Cette étude vise à combler ce manque de connaissances en comparant l'efficacité et la tolérabilité d'un nouvel agent prometteur, le bromure de pyridostigmine, avec le traitement standard, la fludrocortisone.
La cible proposée de la pyridostigmine à cet égard est le ganglion autonome dans la branche efférente du baroréflexe. Via une réduction de la dégradation de l'acétylcholine, la transmission ganglionnaire sympathique augmente lors d'un stress orthostatique (Singer et al., 2006).
Par le même mécanisme, nous visons à faciliter la motilité gastro-oesophagienne et la vidange gastrique : la relaxation et la contractilité de l'œsophage sont connues pour être affectées chez les patients parkinsoniens, comme le montre une étude manométrique (Sung et al., 2010). La relaxation et la contractilité sont principalement influencées par les efférents vagaux nicotinergiques et muscarinergiques, cholinergiques de l'œsophage (Chang et al., 2003). Via une réduction de la dégradation de l'acétylcholine, nous visons à augmenter le tonus cholinergique et ainsi normaliser la relaxation et la contractilité réduites.
Nous avons également l'intention de montrer que ce transit gastrique plus rapide entraîne une absorption plus rapide de Madopar dans la circulation sanguine - nous mesurerons donc la lévodopa et ses métabolites pendant les 60 premières minutes après l'ingestion de 125 mg de Madopar à libération rapide dans des échantillons de sang veineux en série via haute pression chromatographie liquide.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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ZH
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Zurich, ZH, Suisse, 8091
- University Hospital Zurich, Division of Neurology
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- consentement éclairé, écrit et formel pour la participation
- sujets masculins / féminins, âgés de 50 à 80 ans
- Patients parkinsoniens (18 sujets présentant une hypotension orthostatique symptomatique)
Critères d'exclusion : - Traitement antihypertenseur
- médicament influençant la motilité gastro-intestinale pendant au moins la demi-vie d'élimination du médicament
- médicament interférant avec la régulation de la pression artérielle pendant au moins la demi-vie d'élimination du médicament
- maladie systémique importante
- IMC 30kg/m2
- symptômes ou antécédents de maladie gastro-intestinale ou de chirurgie
- avec tout signe de maladie infectieuse
- preuves ou antécédents d'abus de drogues ou d'alcool
- diabète sucré
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bromure de pyridostigmine
14 jours de traitement actif suivis de 21 jours de sevrage
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Doses de médicaments pendant l'essai : Bromure de pyridostigmine : 30 mg p.o. 1-1-1 à 2-2-2 administrés pendant 14 jours
Autres noms:
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Comparateur actif: fludrocortisone
14 jours de traitement à la fludrocortisone ; 21 jours de rinçage
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dose de médicament pendant l'essai Fludrocortisone : 0,1 mg p.o. 1-0-0 à 2-0-0 donné pendant 14 jours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Modifications de la chute de pression artérielle diastolique lors de la manœuvre de Schellong
Délai: 10 min debout, 10 min couché
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10 min debout, 10 min couché
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Changements dans le temps de demi-vidange t50 sur le test respiratoire à l'octanoate de sodium 13C
Délai: dans les 4h après le repas test
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dans les 4h après le repas test
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité du bromure de pyridostigmine
Délai: évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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tension artérielle centrale, variabilité de la fréquence cardiaque et vitesse de l'onde de pouls
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évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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Efficacité du bromure de pyridostigmine
Délai: évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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Fonctions motrices (UPDRS III), fréquence et qualité subjective de la défécation, fréquence et urgence de la miction, sévérité des tremblements (Whiget tremor scale) ;
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évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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Sécurité et tolérance du bromure de pyridostigmine
Délai: évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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évaluation subjective de la sialorrhée, Hospital Anxiety and Depression Scale, Montreal Cognitive Assessment;
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évaluer la gravité des symptômes au cours des 14 derniers jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Christian Baumann, MD, University Hospital Zurich, Division of Neurology
Publications et liens utiles
Publications générales
- Singer W, Opfer-Gehrking TL, Nickander KK, Hines SM, Low PA. Acetylcholinesterase inhibition in patients with orthostatic intolerance. J Clin Neurophysiol. 2006 Oct;23(5):476-81. doi: 10.1097/01.wnp.0000229946.01494.4c.
- Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, Singer W, Low PA. Pyridostigmine for treatment of neurogenic orthostatic hypotension [correction of hypertension]--a follow-up survey study. Clin Auton Res. 2005 Feb;15(1):51-3. doi: 10.1007/s10286-005-0225-3.
- Schreglmann SR, Buchele F, Sommerauer M, Epprecht L, Kagi G, Hagele-Link S, Gotze O, Zimmerli L, Waldvogel D, Baumann CR. Pyridostigmine bromide versus fludrocortisone in the treatment of orthostatic hypotension in Parkinson's disease - a randomized controlled trial. Eur J Neurol. 2017 Apr;24(4):545-551. doi: 10.1111/ene.13260. Epub 2017 Feb 22.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Troubles parkinsoniens
- Maladies des noyaux gris centraux
- Troubles du mouvement
- Synucleinopathies
- Maladies neurodégénératives
- Maladie de Parkinson
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents cholinergiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-inflammatoires
- Anticonvulsivants
- Inhibiteurs de la cholinestérase
- Bromures
- Fludrocortisone
- Bromure de pyridostigmine
Autres numéros d'identification d'étude
- KEK-ZH-NR. 2011-0358
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