Étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du mépolizumab chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) qui s'aggrave fréquemment

Critère d'intégration:

• Diagnostic de BPCO : Sujets ayant des antécédents cliniquement documentés de BPCO depuis au moins 1 an conformément à la définition de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society.
• Gravité de la BPCO : les sujets doivent présenter les éléments suivants : un rapport volume expiratoire forcé mesuré avant et après le salbutamol en une seconde/capacité vitale forcée (FEV1/FVC) < 0,70 à la visite 1 pour confirmer le diagnostic de BPCO ; un VEMS post-salbutamol mesuré> 20 % et <= 80 % des valeurs normales prédites calculées à l'aide des équations de référence de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III lors de la visite 1.
• Antécédents d'exacerbations : Antécédents bien documentés (comme la vérification du dossier médical) au cours des 12 mois précédant la visite 1 : au moins deux exacerbations modérées de MPOC. Modéré est défini comme l'utilisation de corticostéroïdes systémiques (IM, intraveineux ou oraux) et/ou un traitement avec des antibiotiques, ou au moins une exacerbation sévère de MPOC. Sévère est défini comme ayant nécessité une hospitalisation. Remarque : Au moins une exacerbation doit s'être produite pendant que le sujet prenait un corticostéroïde inhalé (ICS) plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action (LABA) plus un antagoniste muscarinique à longue durée d'action (LAMA). Remarque : L'utilisation antérieure d'antibiotiques seuls n'est pas considérée comme une exacerbation modérée, sauf si l'utilisation était spécifiquement destinée au traitement de l'aggravation des symptômes de la MPOC.
• Traitement concomitant de la MPOC : une exigence bien documentée pour un traitement de fond de la norme de soins optimisée (SoC) qui comprend des CSI plus 2 médicaments MPOC supplémentaires (c'est-à-dire une trithérapie) pendant les 12 mois précédant la visite 1 et qui répond aux critères suivants : Immédiatement avant la visite 1, minimum 3 mois d'utilisation d'un corticoïde inhalé (à une dose >=500 microgrammes (mcg)/jour équivalent de dose de propionate de fluticasone plus) ; ou LABA et LAMA.

Pour les sujets qui ne sont pas continuellement maintenus sous CSI plus LABA plus LAMA pendant les 12 mois précédant la visite 1, l'utilisation de ce qui suit est autorisée (mais pas dans les 3 mois précédant immédiatement la visite 1) : corticostéroïde inhalé à une dose> = 500 mcg /jour équivalent de dose de propionate de fluticasone plus ; un LABA ou un LAMA et l'utilisation d'au moins une autre classe de médicaments pour la BPCO suggérée par les directives 2013 de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) pour les patients qui sont sujets à une exacerbation (c. une combinaison de bêta-2-agonistes à courte durée d'action et d'antagonistes muscariniques à courte durée d'action). Remarque : les sujets doivent être disposés à continuer de prendre leur médicament SoC pour la MPOC pendant toute la durée de l'étude.

• Consentement éclairé : Capable de donner un consentement éclairé écrit avant la participation à l'étude, qui inclura la capacité de se conformer aux exigences et aux restrictions énumérées dans le formulaire de consentement. Les sujets doivent être capables de lire, de comprendre et d'écrire à un niveau suffisant pour compléter les documents liés à l'étude.
• Sexe : Homme ou Femme éligible ; Pour être éligibles à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser de manière cohérente et correcte une méthode de contraception acceptable à partir du moment du consentement, pendant toute la durée de l'essai et pendant 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
• Âge : Au moins 40 ans à la visite 1.
• Statut tabagique : les sujets atteints de MPOC confirmée sont éligibles pour participer indépendamment de leur statut tabagique et de leurs antécédents de tabagisme, c'est-à-dire que les fumeurs actuels, jamais fumeurs ou ex-fumeurs peuvent être inscrits à l'étude ; Les fumeurs actuels sont définis comme ceux ayant des antécédents de tabagisme de >= 10 paquets-années [nombre de paquets-années = (nombre de cigarettes par jour / 20) x nombre d'années à fumer (par exemple, 20 cigarettes par jour pendant 10 ans, ou 10 cigarettes par jour pendant 20 ans)] ; Les anciens fumeurs sont définis comme ceux qui répondent à la définition d'un fumeur actuel mais qui ont arrêté de fumer pendant au moins 6 mois avant la visite 1 ; Les personnes qui n'ont jamais fumé sont celles qui ne répondent pas à la définition d'un fumeur actuel ou ancien.
• Sujets français : En France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

• Sujets souffrant d'asthme : fumeurs actuels et anciens : sujets avec un diagnostic actuel d'asthme (ceux ayant des antécédents sont éligibles s'ils répondent aux critères d'inclusion pour un diagnostic actuel de MPOC) ; N'ayant jamais fumé : Sujets ayant des antécédents d'asthme ; Autres troubles respiratoires : l'investigateur doit juger que la BPCO est le diagnostic principal responsable des manifestations cliniques de la maladie pulmonaire. Les sujets présentant un déficit en alpha-1-antitrypsine comme cause sous-jacente de la MPOC sont exclus. Sont également exclus les sujets atteints de tuberculose active, de cancer du poumon, de bronchectasie, de sarcoïdose, de fibrose pulmonaire, d'hypertension pulmonaire primaire, de maladies pulmonaires interstitielles ou d'autres maladies pulmonaires actives. Les sujets sont également exclus si l'utilisation d'entretien de la pression positive des voies respiratoires à deux niveaux est nécessaire pour le traitement des troubles respiratoires.
• Stabilité de la BPCO : sujets atteints de pneumonie, d'exacerbation, d'infection des voies respiratoires inférieures dans les 4 semaines précédant la visite 1.
• Résection pulmonaire : sujets ayant subi une chirurgie de réduction du volume pulmonaire dans les 12 mois précédant la visite 1.
• Programme de réadaptation pulmonaire : Participation à la phase aiguë d'un programme de réadaptation pulmonaire dans les 4 semaines précédant la visite 1. Les sujets qui sont dans la phase d'entretien d'un programme de réadaptation pulmonaire ne sont pas exclus.
• Oxygène : Sujets recevant un traitement avec de l'oxygène supérieur à 4,0 litres/minute (L/min). Tout en respirant de l'oxygène supplémentaire, les sujets doivent démontrer une saturation en oxyhémoglobine supérieure ou égale à 89 %.
• Résultat d'électrocardiographie (ECG) à 12 dérivations : un résultat ECG anormal et significatif de l'ECG à 12 dérivations effectué lors de la visite 1 s'il est considéré comme cliniquement significatif par l'investigateur. Les ECG à 12 dérivations seront relus par un cardiologue indépendant centralisé pour aider à une évaluation cohérente de l'éligibilité des sujets. Les résultats de la lecture excessive de l'ECG à 12 dérivations doivent être reçus avant l'évaluation de l'éligibilité lors de la visite 2.
• Maladie cardiaque instable ou potentiellement mortelle : les sujets présentant l'un des éléments suivants seraient exclus : infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 derniers mois ; Arythmie cardiaque instable ou menaçant le pronostic vital nécessitant une intervention au cours des 3 derniers mois ; Insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Autres maladies/anomalies : sujets présentant des preuves (historiques ou) actuelles d'anomalies cliniquement significatives, neurologiques, psychiatriques, rénales, hépatiques, immunologiques, endocriniennes (y compris le diabète non contrôlé ou une maladie thyroïdienne) ou hématologiques non contrôlées. Significatif est défini comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait la sécurité du sujet en danger par sa participation, ou qui affecterait l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité si la maladie/condition s'aggravait au cours de l'étude.
• Maladie à éosinophiles : sujets présentant d'autres affections susceptibles d'entraîner des éosinophiles élevés, tels que des syndromes hyperéosinophiles, notamment la granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (EGPA, également connue sous le nom de syndrome de Churg-Strauss) ou l'œsophagite à éosinophiles.
• Infection parasitaire : les sujets présentant une infestation préexistante d'helminthes dans les 6 mois précédant la visite 1 sont également exclus.
• Malignité : Une malignité actuelle ou des antécédents de cancer en rémission depuis moins de 12 mois avant la visite 1 (les sujets qui avaient un carcinome localisé de la peau ou du col de l'utérus qui a été réséqué pour la guérison ne seront pas exclus). Remarque pour la Corée du Sud : les sujets coréens ayant reçu un diagnostic de malignité dans les 5 ans suivant la visite 1 sont exclus.
• Immunodéficience : une immunodéficience connue, par ex. virus de l'immunodéficience humaine (VIH), autre que celle expliquée par l'utilisation de corticoïdes pris pour la BPCO.
• Maladie du foie : maladie du foie instable (telle que définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques ou d'ictère persistant), de cirrhose et d'anomalies biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques). Les hépatites chroniques stables B et C sont acceptables si le sujet répond par ailleurs aux critères d'entrée (par ex. présence d'antigène de surface de l'hépatite B ou résultat positif au test de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage).
• Anticorps monoclonaux : Sujets ayant reçu un anticorps monoclonal dans les 5 demi-vies de la visite 1.
• Médicaments expérimentaux : sujets qui ont reçu un médicament expérimental dans les 30 jours suivant la visite 1, ou dans les 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue des deux (cela inclut également les formulations expérimentales d'un produit commercialisé).
• Hypersensibilité : Sujets ayant une allergie ou une intolérance connue à un autre anticorps monoclonal ou biologique, y compris des antécédents d'anaphylaxie à un autre biologique
• Incapacité à lire : de l'avis de l'investigateur, tout sujet qui est incapable de lire et/ou qui ne serait pas en mesure de terminer les documents liés à l'étude.
• Non-conformité : sujets à risque de non-conformité ou incapables de se conformer aux procédures de l'étude. Toute infirmité, handicap ou emplacement géographique qui limiterait la conformité aux visites prévues.
• Validité douteuse du consentement : Sujets ayant des antécédents de maladie psychiatrique, de déficience intellectuelle, de faible motivation ou d'autres conditions qui limiteront la validité du consentement éclairé pour participer à l'étude.
• Abus de drogues ou d'alcool : Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues dans les 2 ans précédant la visite 1.
• Participation antérieure : Sujets ayant déjà participé à une étude sur le mépolizumab.
• Affiliation avec le site de l'investigateur : est un enquêteur, un sous-investigateur, un coordinateur d'étude, un employé d'un enquêteur participant ou d'un site d'étude, ou un membre de la famille immédiate de ce qui est mentionné ci-dessus qui est impliqué dans cette étude.

Critères de randomisation

Afin d'être randomisé pour étudier le médicament, le sujet doit répondre aux critères de randomisation suivants lors de la visite 2 :

• Éosinophiles sanguins : bien qu'il n'y ait pas de seuil d'inscription, des informations sur le taux d'éosinophiles doivent être obtenues avant la randomisation.
• Conformité au journal électronique : Conformité à l'achèvement du journal électronique défini comme l'achèvement de toutes les questions 5 jours ou plus sur les 7 jours précédant immédiatement la visite 2.
• ECG à 12 dérivations : aucune preuve d'un résultat ECG anormal et significatif à partir de l'ECG à 12 dérivations effectué lors de la visite 1, comme indiqué sur la lecture excessive fournie par le cardiologue indépendant centralisé. Les sujets avec un intervalle QT corrigé avec les formules de Fridericia (QTcF)>= 450 msec ne sont pas éligibles. Pour les sujets avec un intervalle QRS >=120 msec, ceux avec QTcF>=480 msec ne sont pas éligibles. Les résultats spécifiques de l'ECG qui excluent l'éligibilité du sujet sont répertoriés dans le protocole.
• Radiographie thoracique anormale (ou tomodensitométrie [CT scan]) : Aucune radiographie thoracique (ou tomodensitométrie) révélant des signes d'anomalies cliniquement significatives autres que celles que l'on pense être dues à la présence de la MPOC. Si une radiographie pulmonaire ou un scanner n'est pas disponible dans les 6 mois précédant la visite 1, une radiographie pulmonaire doit être prise lors de la visite 1 et les résultats examinés avant la randomisation. Pour les sites en Allemagne : si une radiographie pulmonaire (ou tomodensitométrie) dans les 6 mois précédant le dépistage (visite 1) n'est pas disponible, le sujet ne sera pas éligible pour l'étude.
• Anomalie de laboratoire : aucune preuve d'anomalie cliniquement significative dans le dépistage hématologique, biochimique ou d'analyse d'urine lors de la visite 1, à en juger par l'investigateur.
• Hépatite B : les sujets AgHBs positifs ou AcHBc positifs ne doivent pas avoir un taux d'ADN du VHB >= 2 000 UI/ml.
• Test de la fonction hépatique : les sujets doivent répondre aux critères suivants sur la base des résultats de l'échantillon prélevé lors de la visite 1 : alanine aminotransférase (ALT) < 2 x LSN (limite supérieure de la normale) ; Phosphatase alcaline (Alk Phos) <= 2x LSN ; Bilirubine <=1,5x LSN (bilirubine isolée>1,5x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)