Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab bei Patienten mit häufig exazerbierender chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Einschlusskriterien:

• COPD-Diagnose: Personen mit einer klinisch dokumentierten COPD-Vorgeschichte seit mindestens 1 Jahr gemäß der Definition der American Thoracic Society/European Respiratory Society.
• Schweregrad der COPD: Die Probanden müssen Folgendes vorweisen: ein gemessenes Verhältnis von forciertem Exspirationsvolumen vor und nach Salbutamol in einer Sekunde/Forcierte Vitalkapazität (FEV1/FVC) von <0,70 bei Besuch 1, um die Diagnose von COPD zu bestätigen; ein gemessenes Post-Salbutamol-FEV1> 20 Prozent und <= 80 Prozent der vorhergesagten Normalwerte, berechnet unter Verwendung der Referenzgleichungen der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III bei Besuch 1.
• Anamnese von Exazerbationen: Eine gut dokumentierte Anamnese (z. B. Überprüfung der Krankenakte) in den 12 Monaten vor Besuch 1 von: mindestens zwei mittelschweren COPD-Exazerbationen. Moderat ist definiert als die Anwendung systemischer Kortikosteroide (IM, intravenös oder oral) und/oder Behandlung mit Antibiotika oder mindestens eine schwere COPD-Exazerbation. Schwerwiegend wird als erforderlicher Krankenhausaufenthalt definiert. Hinweis: Mindestens eine Exazerbation muss aufgetreten sein, während der Proband Inhalatives Kortikosteroid (ICS) plus langwirksamer Beta2-Agonist (LABA) plus langwirksamer Muskarinantagonist (LAMA) einnahm. Hinweis: Die vorherige Anwendung von Antibiotika allein gilt nicht als mäßige Exazerbation, es sei denn, die Anwendung diente speziell der Behandlung sich verschlechternder COPD-Symptome.
• Begleitende COPD-Therapie: Eine gut dokumentierte Voraussetzung für eine optimierte Standard-of-Care (SoC)-Hintergrundtherapie, die ICS plus 2 zusätzliche COPD-Medikamente (d. h. Dreifachtherapie) für die 12 Monate vor Besuch 1 umfasst und die folgenden Kriterien erfüllt: Unmittelbar vor Besuch 1, mindestens 3 Monate Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids (in einer Dosis >= 500 Mikrogramm (mcg)/Tag Fluticasonpropionat-Dosisäquivalent plus); oder LABA und LAMA.

Für Probanden, die nicht durchgehend ICS plus LABA plus LAMA für die gesamten 12 Monate vor Visite 1 erhalten, ist die Verwendung von Folgendem erlaubt (jedoch nicht in den 3 Monaten unmittelbar vor Visite 1): inhalatives Kortikosteroid in einer Dosis >=500 mcg /Tag Fluticasonpropionat-Dosisäquivalent plus ; ein LABA oder ein LAMA und die Verwendung von mindestens einer anderen Klasse von COPD-Medikamenten, die von den Richtlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) von 2013 für Patienten empfohlen werden, die zu Exazerbationen neigen (d. h. Phosphodiesterase-4-Inhibitoren, Methylxanthine oder eine Kombination aus einem kurz wirkenden Beta-2-Agonisten und einem kurz wirkenden Muskarin-Antagonisten). Hinweis: Die Probanden müssen bereit sein, ihre SoC-COPD-Medikamente für die Dauer der Studie einzunehmen.

• Einverständniserklärung: Kann vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Fähigkeit einschließt, die im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten. Die Probanden müssen in der Lage sein, auf einem Niveau zu lesen, zu verstehen und zu schreiben, das ausreicht, um studienbezogene Materialien zu vervollständigen.
• Geschlecht: Männlich oder teilnahmeberechtigte Frau; Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sich gebärfähige Frauen ab dem Zeitpunkt der Einwilligung, für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zur konsequenten und korrekten Anwendung einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung verpflichten.
• Alter: Mindestens 40 Jahre bei Besuch 1.
• Raucherstatus: Probanden mit bestätigter COPD sind unabhängig von ihrem Raucherstatus und ihrer Rauchergeschichte zur Teilnahme berechtigt, d. h. aktuelle Raucher, Nie-Raucher oder Ex-Raucher können in die Studie aufgenommen werden; Aktuelle Raucher sind definiert als diejenigen, die in der Vergangenheit mehr als 10 Packungsjahre geraucht haben [Anzahl der Packungsjahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag / 20) x Anzahl der gerauchten Jahre (z. B. 20 Zigaretten pro Tag für 10 Jahre, oder 10 Zigaretten pro Tag für 20 Jahre)]; Ehemalige Raucher sind definiert als diejenigen, die die Definition eines aktuellen Rauchers erfüllen, aber vor Besuch 1 mindestens 6 Monate lang mit dem Rauchen aufgehört haben; Niemalsraucher sind diejenigen, die nicht der Definition eines aktuellen oder ehemaligen Rauchers entsprechen.
• Französische Probanden: In Frankreich kommt ein Proband nur dann für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn er entweder einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Anspruch darauf hat.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Asthma: Aktuelle und ehemalige Raucher: Patienten mit aktueller Asthma-Diagnose (Personen mit einer Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Einschlusskriterien für eine aktuelle COPD-Diagnose erfüllen); Nie-Raucher: Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte; Andere Atemwegserkrankungen: Der Prüfarzt muss beurteilen, dass COPD die primäre Diagnose ist, die für die klinischen Manifestationen der Lungenerkrankung verantwortlich ist. Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel als zugrunde liegende Ursache von COPD sind ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen sind Personen mit aktiver Tuberkulose, Lungenkrebs, Bronchiektasen, Sarkoidose, Lungenfibrose, primärer pulmonaler Hypertonie, interstitiellen Lungenerkrankungen oder anderen aktiven Lungenerkrankungen. Die Probanden werden auch ausgeschlossen, wenn zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eine Aufrechterhaltung des positiven Atemwegsdrucks auf zwei Ebenen erforderlich ist.
• COPD-Stabilität: Patienten mit Lungenentzündung, Exazerbation, Infektion der unteren Atemwege innerhalb der 4 Wochen vor Besuch 1.
• Lungenresektion: Patienten mit chirurgischer Lungenvolumenreduktion innerhalb der 12 Monate vor Besuch 1.
• Lungenrehabilitationsprogramm: Teilnahme an der Akutphase eines Lungenrehabilitationsprogramms innerhalb von 4 Wochen vor Besuch 1. Patienten, die sich in der Erhaltungsphase eines Lungenrehabilitationsprogramms befinden, sind nicht ausgeschlossen.
• Sauerstoff: Personen, die eine Behandlung mit mehr als 4,0 Liter/Minute (l/min) Sauerstoff erhalten. Beim Einatmen von zusätzlichem Sauerstoff sollten die Probanden eine Oxyhämoglobin-Sättigung von mindestens 89 Prozent aufweisen.
• 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG)-Befund: Ein anormaler und signifikanter EKG-Befund aus dem 12-Kanal-EKG, das bei Visite 1 durchgeführt wurde, wenn er vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird. 12-Kanal-EKGs werden von einem zentralisierten unabhängigen Kardiologen überprüft, um eine konsistente Bewertung der Eignung des Probanden zu unterstützen. Die Ergebnisse der 12-Kanal-EKG-Überprüfung müssen vorliegen, bevor die Eignung bei Besuch 2 beurteilt werden kann.
• Instabile oder lebensbedrohliche Herzerkrankung: Patienten mit einem der folgenden Fälle würden ausgeschlossen: Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris in den letzten 6 Monaten; Instabile oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, die in den letzten 3 Monaten eine Intervention erforderten; Herzinsuffizienz Klasse IV der New York Heart Association (NYHA).
• Andere Krankheiten/Anomalien: Patienten mit (historischen oder) aktuellen Anzeichen klinisch signifikanter, neurologischer, psychiatrischer, renaler, hepatischer, immunologischer, endokriner (einschließlich unkontrollierter Diabetes- oder Schilddrüsenerkrankungen) oder hämatologischer Anomalien, die unkontrolliert sind. Signifikant ist definiert als jede Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden durch die Teilnahme gefährden würde oder die Wirksamkeits- oder Sicherheitsanalyse beeinträchtigen würde, wenn sich die Krankheit/der Zustand während der Studie verschlimmert.
• Eosinophile Erkrankung: Patienten mit anderen Erkrankungen, die zu erhöhten Eosinophilen führen können, wie z. B. hypereosinophile Syndrome, einschließlich eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, auch als Churg-Strauss-Syndrom bekannt) oder eosinophile Ösophagitis.
• Parasitäre Infektion: Probanden mit einem bereits bestehenden Wurmbefall innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1 sind ebenfalls ausgeschlossen.
• Malignität: Eine aktuelle Malignität oder Vorgeschichte von Krebs in Remission für weniger als 12 Monate vor Besuch 1 (Probanden mit lokalisiertem Karzinom der Haut oder des Gebärmutterhalses, das zur Heilung reseziert wurde, werden nicht ausgeschlossen). Hinweis für Südkorea: Koreanische Probanden mit einer bösartigen Diagnose innerhalb von 5 Jahren nach Besuch 1 sind ausgeschlossen.
• Immunschwäche: Eine bekannte Immunschwäche, z. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), außer denen, die durch die Anwendung von Kortikosteroiden erklärt werden, die bei COPD eingenommen werden.
• Lebererkrankung: Instabile Lebererkrankung (definiert durch Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht), Zirrhose und bekannte Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine). Chronisch stabile Hepatitis B und C sind akzeptabel, wenn der Proband ansonsten die Einreisekriterien erfüllt (z. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positives Hepatitis-C-Testergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening).
• Monoklonale Antikörper: Probanden, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Besuch 1 einen monoklonalen Antikörper erhalten haben.
• Prüfpräparate: Probanden, die ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach Besuch 1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (dies schließt auch Prüfpräparate eines vermarkteten Produkts ein).
• Überempfindlichkeit: Personen mit bekannter Allergie oder Intoleranz gegenüber einem anderen monoklonalen Antikörper oder Biologikum, einschließlich Anaphylaxie in der Vorgeschichte gegenüber einem anderen Biologikum
• Unfähigkeit zu lesen: Nach Ansicht des Prüfarztes jeder Proband, der nicht in der Lage ist zu lesen und/oder nicht in der Lage wäre, studienbezogene Materialien zu vervollständigen.
• Nichteinhaltung: Probanden, bei denen das Risiko einer Nichteinhaltung besteht oder die die Studienverfahren nicht einhalten können. Alle Gebrechen, Behinderungen oder geografischen Standorte, die die Einhaltung geplanter Besuche einschränken würden.
• Fragliche Gültigkeit der Einwilligung: Probanden mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen, intellektuellen Mängeln, schlechter Motivation oder anderen Bedingungen, die die Gültigkeit der informierten Einwilligung zur Teilnahme an der Studie einschränken.
• Drogen- oder Alkoholmissbrauch: Eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor Besuch 1.
• Frühere Teilnahme: Probanden, die zuvor an einer Studie mit Mepolizumab teilgenommen haben.
• Zugehörigkeit zum Prüfzentrum: Ist ein Prüfarzt, Unterprüfarzt, Studienkoordinator, Mitarbeiter eines teilnehmenden Prüfarztes oder Studienzentrums oder ein unmittelbares Familienmitglied des Vorgenannten, das an dieser Studie beteiligt ist.

Randomisierungskriterien

Um für das Studienmedikament randomisiert zu werden, muss der Proband bei Besuch 2 die folgenden Randomisierungskriterien erfüllen:

• Blut-Eosinophile: Obwohl es keinen Schwellenwert für die Aufnahme gibt, sollten vor der Randomisierung Informationen zum Eosinophilen-Spiegel eingeholt werden.
• Einhaltung des elektronischen Tagebuchs: Einhaltung des Ausfüllens des eDiary, definiert als Beantwortung aller Fragen an 5 oder mehr Tagen der 7 Tage unmittelbar vor Besuch 2.
• 12-Kanal-EKG: Kein Hinweis auf einen anormalen und signifikanten EKG-Befund aus dem 12-Kanal-EKG, das bei Besuch 1 durchgeführt wurde, wie in der vom zentralisierten unabhängigen Kardiologen bereitgestellten Übersicht angegeben. Patienten mit einem QT-Intervall korrigiert mit Fridericias Formeln (QTcF)>=450 ms sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Personen mit einem QRS-Intervall >=120 ms sind diejenigen mit QTcF>=480 ms nicht geeignet. Spezifische EKG-Befunde, die die Eignung des Probanden ausschließen, sind im Protokoll aufgeführt.
• Abnormale Röntgenaufnahme des Brustkorbs (oder Computertomographie [CT-Scan]): Keine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (oder CT-Scan), die Hinweise auf klinisch signifikante Anomalien zeigt, die nicht auf das Vorhandensein von COPD zurückzuführen sind. Wenn innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1 keine Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder CT-Scan verfügbar ist, muss bei Besuch 1 eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs gemacht und die Ergebnisse vor der Randomisierung überprüft werden. Für Standorte in Deutschland: Wenn innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (Besuch 1) keine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (oder CT-Scan) verfügbar ist, ist der Proband nicht für die Studie geeignet.
• Laboranomalie: Kein Hinweis auf eine klinisch signifikante Anomalie im hämatologischen, biochemischen oder Urinanalyse-Screen bei Besuch 1, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Hepatitis B: Probanden, die HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv sind, dürfen keinen HBV-DNA-Spiegel >= 2000 IE/ml aufweisen.
• Leberfunktionstest: Die Probanden müssen Folgendes erfüllen, basierend auf den Ergebnissen der Probe, die bei Visite 1 entnommen wurde: Alaninaminotransferase (ALT) < 2x ULN (Obergrenze des Normalwerts); Alkalische Phosphatase (Alk Phos) <=2x ULN; Bilirubin <=1,5x ULN (isoliertes Bilirubin >1,5x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 Prozent ist)