Étude visant à améliorer la SG chez les patients âgés de 18 à 60 ans, comparant les régimes d'induction de la daunorubicine à l'idarubicine à dose élevée, les régimes de consolidation à la cytarabine à dose élevée par rapport à la dose intermédiaire, et la prophylaxie standard par rapport à la MMF de la GvHD chez les patients allogreffés en première RC (BIG-1)

Critères d'inclusion (au diagnostic) :

1. Âge ≥ 18 ans et < 61 ans
2. Avec une LAM de novo ou de type secondaire nouvellement diagnostiquée (SMD post-syndrome myélodysplasique ou LAM liée au traitement)
3. Pas de traitement préalable ni pour l'AML (à l'exception de l'hydroxyurée), ni pour le SMD (à l'exception de l'EPO)
4. Statut de performance ECOG ≤ 3
5. Absence d'infection grave non contrôlée
6. Pas de contre-indication cardiaque à l'utilisation des anthracyclines : insuffisance cardiaque décompensée ou non contrôlée, infarctus du myocarde récent, signes actuels d'insuffisance cardiaque, arythmies non contrôlées, FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 50%
7. Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (UNL), ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X UNL, créatinine < 150 µmol/l, sauf valeurs hors limites liées à la LAM
8. Test de mutation génétique du gène FLT3 (FLT3-ITD ou FLT3-TKD), réalisé en laboratoire local ou central

9. Utilisation de méthodes de contraception appropriées :

   • pour les patients traités par Midostaurine :

     • les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées tout au long du traitement et pendant 5 mois après l'arrêt du traitement
     • les hommes devront utiliser des préservatifs pendant les rapports sexuels tout au long du traitement et pendant 5 mois après l'arrêt du traitement par Midostaurine
10. Patients couverts ou bénéficiaires d'un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle)
11. Patients ayant lu et compris la fiche d'information et signé le formulaire de consentement éclairé

Critères d'exclusion (au diagnostic) :

1.Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL), confirmé soit par t(15;17) soit par la présence de transcrits de fusion PML-RARA ;21), t(16,16) ou inv(16), ou par des transcrits de fusion résultant de ces anomalies cytogénétiques (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11).

3.Patients atteints de LAM secondaire résultant de troubles myéloprolifératifs précédemment connus selon la classification OMS de 2008 4.Patients atteints de LAM Ph1+ ou antécédent de trouble Ph1+ (leucémie myéloïde chronique) 5.Trouble psychiatrique ou organique sévère, supposé indépendant de la LAM, qui serait contre-indiquer le traitement, y compris la GCSH allogénique 6. Aucune raison psychologique, familiale, sociale ou géographique qui compromettrait le suivi clinique 7. Antécédents de cancer non contrôlé depuis 2 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus 8.Infection grave non contrôlée 9.Patients avec sérologie positive pour le VIH-1 et -2, ou HTLV -1 et -2, ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C 10.Femmes enceintes ou allaitantes 11.Incapacité légale (patients sous tutelle, curatelle ou protection judiciaire)

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Pour la randomisation R4-VOS (post-induction/sauvetage) :

Critère d'intégration

1. Patients inscrits à l'essai BIG-1 au moment du diagnostic
2. Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi après induction ou un cycle de traitement de rattrapage (confirmé dans les 15 jours précédant R4-VOS)
3. Patients atteints de LAM à risque favorable ou intermédiaire, selon la classification pronostique BIG-1
4. Patients randomisés dans le bras R2-IDAC (cytarabine à dose intermédiaire)
5. Statut de performance ECOG ≤ 2
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 40 % par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)

7. Valeurs de laboratoire clinique locales comme suit :

   o Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL

   o Bilirubine totale ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN)

   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X LSN
8. Consentement éclairé écrit signé pour l'étude vosaroxine (R4-VOS)
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 8 jours précédant la randomisation R4-VOS et s'engager à utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement et jusqu'à 36 jours après l'arrêt de la vosaroxine. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et jusqu'à 96 jours après l'arrêt de la vosaroxine.

Critère d'exclusion

1.Patientes classées dans le groupe à risque défavorable selon la classification du protocole BIG-1 2.La rémission complète n'est pas atteinte (RC, RCp/RCi) après traitement d'induction et/ou de rattrapage 3.Test de grossesse positif 4.Infection sévère non contrôlée telle que septicémie ou syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples, fièvre non contrôlée 5. Infection fongique non contrôlée documentée (test sanguin positif et cultures) 6. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois précédant randomisation 7. Patient sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (PD)

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Pour la randomisation R4-DEX (post-induction/récupération) :

Critère d'intégration

1. Patients inscrits à l'essai BIG-1 au moment du diagnostic
2. Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi après induction ou un cycle de traitement de rattrapage (confirmé dans les 15 jours précédant R4-DEX)
3. Patients atteints de LAM à risque favorable ou intermédiaire, selon la classification pronostique BIG-1
4. Statut de performance ECOG ≤ 2

5. Valeurs de laboratoire clinique locales comme suit :

   • Créatinine sérique ≤ 150 µmol/L
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X LSN
6. Consentement éclairé écrit signé pour l'étude sur la dexaméthasone (R4-DEX)

Critère d'exclusion

1. Infection sévère non contrôlée telle qu'une septicémie ou un syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples, fièvre non contrôlée 2. Infection fongique documentée non contrôlée (test sanguin et cultures positifs 3. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ) dans les 3 mois précédant la randomisation 4. Patient sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (PD)

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Pour la randomisation R4-VEN (post-induction/sauvetage) :

Critère d'intégration

1. Âge 18 - 60 ans à l'inclusion dans le protocole BIG-1
2. diagnostic de LAM selon la classification de l'OMS de novo ou secondaire à un syndrome myélodysplasique (le syndrome myélodysplasique ne doit pas avoir été traité sauf par ASE, lénalidomide ou non-chimiothérapie) ou à une LAM liée au traitement
3. Patients inclus dans le protocole BIG-1
4. Patients en première RC ou RCp/RCi après 1 ou 2 cures de chimiothérapie d'induction selon le protocole BIG-1 et dont la consolidation est prévue.
5. Patients stratifiés dans les groupes de risque favorable et intermédiaire tels que définis par le protocole BIG-1
6. Statut de performance ECOG ≤ 2
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 40 % par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
8. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calculée selon la méthode habituelle de chaque établissement), bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN ; ASAT et ALAT ≤ fois la limite supérieure de la normale (LSN)
9. Absence d'infection non contrôlée
10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption tout au long de l'étude et pendant encore 3 mois après la fin du traitement
11. Consentement éclairé signé écrit

Critère d'exclusion

1.LAM stratifiée dans le groupe de risque BIG-1 défavorable. 2. Diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë ou CBF AML (c.-à-d. LAM avec t(8;21), t(16,16) ou inv(16), ou leurs équivalents moléculaires RUNX1-RUNX1T1 et CBFB-MYH11) 3.LAM secondaire à un trouble myéloprolifératif antérieur selon la classification de l'OMS (2008) et Philadelphie LAM à chromosome positif (Ph1+) 4. Absence de RC/RCp/RCi après un maximum de deux cycles de chimiothérapie 5. État médical ou mental grave excluant l'administration des traitements du protocole 6. Antécédents de cancer sauf si contrôlé depuis au moins 2 ans et sauf pour les cancers cutanés basocellulaires et les cancers in situ du col de l'utérus 7. Test de grossesse positif 8. Allaitement 9. Infection non contrôlée telle que septicémie ou syndrome de dysfonctionnement de plusieurs organes, fièvre non contrôlée 10. Infection fongique non contrôlée documentée (test sanguin et cultures positifs) 11. Exposition antérieure au vénétoclax 12. VHB connu avec charge virale détectable 13. Patients séropositifs connus 14. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude 15. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral (AVC) o r accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois précédant la randomisation 16.Patient sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (DP) 17.Traitement concomitant par inhibiteur du cytochrome CYP3A4 qui ne peut être arrêté pendant l'administration de vénétoclax UNIQUEMENT POUR LA PHASE 1 18.Pendant la phase 2, pour les patients randomisés dans le bras IDAC + Vénétoclax, si le traitement concomitant par inhibiteur du cytochrome CYP3A4 ne peut être arrêté, une réduction de dose de 70% de vénétoclax doit être appliquée

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Pour la randomisation R3 (avant AlloHSCT) :

Critère d'intégration

1. Patients inscrits à l'essai BIG-1 au moment du diagnostic

2. Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi traité dans l'essai BIG-1 et classé dans le groupe à risque intermédiaire, à savoir :

   • soit initialement favorables mais mauvais répondeurs moléculaires pour NPM1 MRD : mutation NPM1, sans mutation FLT3-ITD ou avec un ratio FLT3-ITD < 0,50 et sang MRD2 positif (diminution de moins de 4 log par rapport à l'inclusion au moment du diagnostic)).
   • Ou initialement favorable mais nécessitant deux cycles de chimiothérapie (un traitement de rattrapage) pour obtenir la première RC/RCp/RCi
   • Ou d'autres intermédiaires immédiats
3. Aucun cancer métastatique ou évolutif, à l'exception du carcinome cutané basocellulaire et du carcinome cervical in situ
4. Patients dont l'état général est préservé (ECOG ≤ 3) et sans infection grave non contrôlée
5. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
6. Patients couverts ou bénéficiaires d'un système de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).
7. Patients ayant lu et compris la fiche d'information et signé le formulaire de consentement éclairé

Critère d'exclusion

1. Une rémission complète n'est pas obtenue (RC, RCp/RCi) après un traitement d'induction et/ou de rattrapage
2. Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi traité dans l'essai BIG-1 et classé soit dans le groupe de risque favorable, soit dans le groupe de risque défavorable
3. Patients ayant une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante d'AML et contre-indiquant l'allogreffe
4. Patients qui, pour des raisons familiales, sociales ou géographiques, ne souhaitent pas être suivis régulièrement en consultation
5. Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion
6. Sérologie positive pour le VIH 1 ou 2 ou HTLV 1 ou 2, ou infection virale active VHB ou VHC
7. Femmes enceintes (bêta-HCG positif) ou allaitantes
8. Patient majeur inapte, sous tutelle, tutelle légale ou sous la protection des tribunaux
9. Patients sous Assistance Médicale de l'Etat (AME)