Tutkimus 18–60-vuotiaiden potilaiden käyttöjärjestelmän parantamiseksi, jossa verrataan daunorubisiinin ja suuren annoksen idarubisiinin induktiohoito-ohjelmia, suuren annoksen ja keskisuuren annoksen sytarabiinin konsolidointihoito-ohjelmia ja GvHD:n standardi ja MMF-profylaksia ensimmäisillä siirrännäispotilailla. (BIG-1)

Osallistumiskriteerit (diagnoosin yhteydessä):

1. Ikä ≥ 18 vuotta ja < 61 vuotta
2. Äskettäin diagnosoitu de novo tai sekundaarinen AML (myelodysplastisen oireyhtymän jälkeinen MDS tai hoitoon liittyvä AML)
3. Ei aikaisempaa hoitoa AML:n (lukuun ottamatta hydroksiureaa) eikä MDS:n (lukuun ottamatta EPO:ta) hoitoa
4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 3
5. Vaikean hallitsemattoman infektion puuttuminen
6. Ei sydänkohtaisia ​​vasta-aiheita antrasykliinien käytölle: dekompensoitunut tai hallitsematon sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, nykyiset merkit sydämen vajaatoiminnasta, hallitsemattomat rytmihäiriöt, LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) < 50 %
7. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (UNL), ASAT(SGOT) ja ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL, kreatiniini < 150 µmol/l, elleivät AML-arvot liity alueen ulkopuolisiin arvoihin
8. FLT3-geenin (FLT3-ITD tai FLT3-TKD) geneettinen mutaatiotestaus, suoritettu paikallisessa tai keskuslaboratoriossa

9. Käytä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä:

   • Midostauriinilla hoidetuille potilaille:

     • hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä koko hoidon ajan ja 5 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen
     • miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana koko hoidon ajan ja 5 kuukauden ajan Midostaurin-hoidon lopettamisen jälkeen
10. Potilaat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmän piiriin tai ovat sen edunsaajia (sosiaaliturva tai yleinen sairausvakuutus)
11. Potilaat, jotka ovat lukeneet ja ymmärtäneet tietolomakkeen ja allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen

Poissulkemiskriteerit (diagnoosin yhteydessä):

1. Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), joka on vahvistettu joko t(15;17) tai PML-RARA-fuusiotranskriptien läsnäololla. 2. Potilaat, joilla on ydinsidostekijä (CBF) AML, vahvistettu joko t(8:lla) ;21), t(16,16) tai inv(16), tai näistä sytogeneettisistä poikkeavuuksista (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11) johtuvien fuusiotranskriptien avulla.

3. Potilaat, joilla on sekundaarinen AML, joka johtuu aiemmin tunnetuista myeloproliferatiivisista sairauksista vuoden 2008 WHO-luokituksen mukaan 4. Potilaat, joilla on Ph1+ AML tai aikaisempi Ph1+-sairaus (krooninen myelooinen leukemia) 5. Vaikea psykiatrinen tai orgaaninen häiriö, jonka oletetaan olevan riippumaton AML:stä vasta-aiheinen hoito, mukaan lukien allogeeninen HSCT 6.Ei psykologista, perheeseen liittyvää, sosiaalista tai maantieteellistä syytä, joka vaarantaisi kliinisen seurannan 8. Hallitsematon vakava infektio 9. Potilaat, joilla on positiivinen serologia HIV-1 ja -2 tai HTLV -1 ja -2 tai aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio 10. Raskaana olevat tai imettävät naiset 11. Oikeuskyvyttömyys (potilaat ohjauksessa, kuraattori tai oikeussuoja)

-------------------------------------------

Satunnaistaminen R4-VOS (induktion jälkeinen/pelastus):

Sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, jotka osallistuivat BIG-1-tutkimukseen diagnoosin yhteydessä
2. Potilaalla, jolla on AML ensimmäisessä CR:ssä tai CRp/CRi:ssä induktion tai yhden pelastushoitojakson jälkeen (vahvistettu R4-VOS:ää edeltäneiden 15 päivän aikana)
3. Suotuisan tai keskitason riskin AML-potilaat BIG-1-ennusteluokituksen mukaan
4. Potilaat, jotka satunnaistettiin R2-IDAC-haaraan (keskimääräinen sytarabiiniannos)
5. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) vähintään 40 % moniporttikuvauksen (MUGA) skannauksen tai kaikukardiogrammin (ECHO) perusteella

7. Paikalliset kliiniset laboratorioarvot ovat seuraavat:

   o Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl

   o kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)

   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 X ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN
8. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus vosaroksiinitutkimukselle (R4-VOS)
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 8 päivän kuluessa ennen satunnaistamista R4-VOS, ja heidän on sitouduttava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 36 päivään asti vosaroxinin lopettamisen jälkeen. Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 96 päivää vosaroxinin lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1.Potilaat, jotka on luokiteltu BIG-1-protokollaluokituksen mukaan epäsuotuisaan riskiryhmään 2.Täydellistä remissiota (CR, CRp/CRi) ei saavuteta induktio- ja/tai pelastushoidon jälkeen 3.Positiivinen raskaustesti 4.Vakava hallitsematon infektio, esim. sepsis tai useiden elinten vajaatoimintaoireyhtymä, hallitsematon kuume 5. Dokumentoitu hallitsematon sieni-infektio (positiivinen verikoe ja viljelmät) 6. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 3 kuukauden aikana satunnaistaminen 7. Hemodialyysi (HD) tai peritoneaalidialyysi (PD) potilas

-------------------------------------------

Satunnaistaminen R4-DEX (induktion jälkeinen/pelastus):

Sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, jotka osallistuivat BIG-1-tutkimukseen diagnoosin yhteydessä
2. Potilaalla, jolla on AML ensimmäisessä CR:ssä tai CRp/CRi:ssä induktion tai yhden pelastushoitojakson jälkeen (vahvistettu R4-DEX:ää edeltäneiden 15 päivän aikana)
3. Suotuisan tai keskitason riskin AML-potilaat BIG-1-ennusteluokituksen mukaan
4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2

5. Paikalliset kliiniset laboratorioarvot ovat seuraavat:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 150 µmol/l
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 X ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN
6. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus deksametasonitutkimukseen (R4-DEX)

Poissulkemiskriteerit

1. Vakava hallitsematon infektio, kuten sepsis tai useiden elinten toimintahäiriöoireyhtymä, hallitsematon kuume 2. Dokumentoitu hallitsematon sieni-infektio (positiivinen verikoe ja viljelmät 3. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) ) 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista 4. Hemodialyysi (HD) tai peritoneaalidialyysi (PD) potilas

---------------------------------------

Satunnaistaminen R4-VEN (induktion jälkeinen/pelastus):

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä 18 - 60 vuotta sisällytettynä BIG-1 protokollaan
2. AML:n diagnoosi WHO:n luokituksen mukaan de novo tai myelodysplastisen oireyhtymän sekundaarinen (myelodysplastinen oireyhtymä ei saa olla hoidettu paitsi ESA:lla, lenalidomidilla tai ei-kemoterapialla) tai hoitoon liittyvää AML:ää
3. BIG-1-protokollan piirissä olevat potilaat
4. Potilaat, joilla on ensimmäinen CR tai CRp/CRi 1 tai 2 induktiokemoterapiajakson jälkeen BIG-1-protokollan mukaisesti ja joiden on tarkoitus saada konsolidaatiota.
5. Potilaat jakautuivat BIG-1-protokollan mukaisiin suotuisiin ja keskitason riskiryhmiin
6. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
7. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) vähintään 40 % moniporttikuvauksen (MUGA) skannauksen tai kaikukardiogrammin (ECHO) perusteella
8. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu kunkin laitoksen tavanomaisella menetelmällä), kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN; ASAT ja ALAT ≤ kertaa normaalin yläraja (ULN)
9. Hallitsemattoman infektion puuttuminen
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä keskeytyksettä koko tutkimuksen ajan ja vielä 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen
11. Kirjallinen allekirjoitettu tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit

1.AML kerrostunut epäsuotuisaan BIG-1 riskiryhmään. 2. Akuutin promyelosyyttisen leukemian tai CBF AML:n diagnoosi (ts. AML, jossa on t(8;21), t(16,16) tai inv(16) tai niiden molekyylivastineet RUNX1-RUNX1T1 ja CBFB-MYH11) 3. AML, joka on toissijainen aikaisempaan myeloproliferatiiviseen häiriöön WHO:n luokituksen (2008) ja Philadelphian mukaan kromosomipositiivinen AML (Ph1+) 4. CR/CRp/CRi:n puuttuminen enintään kahden kemoterapiasyklin jälkeen 5. Vaikea lääketieteellinen tai mielenterveystila, joka estää protokollahoitojen antamisen 6. Aiempi syöpä, ellei ole ollut hallinnassa vähintään 2 vuotta ja lukuun ottamatta basosellulaarisia ihosyöpiä ja in situ kohdunkaulan syöpiä 7. Positiivinen raskaustesti 8. Imetys 9. Hallitsematon infektio, kuten sepsis tai monielinten toimintahäiriöoireyhtymä, hallitsematon kuume 10. Dokumentoitu hallitsematon sieni-infektio (positiivinen verikoe ja viljelmät) 11. Aikaisempi altistuminen venetoklaksille 12.Tunnettu HBV, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 13.Tunnetut HIV-positiiviset potilaat 14.Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle 15.Muokardiinfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverisuonihäiriö (CVA) o r ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista 16. Hemodialyysi (HD) tai peritoneaalidialyysi (PD) potilas 17. Samanaikainen hoito sytokromi CYP3A4:n estäjillä, jota ei voida lopettaa venetoklaksin annon aikana VAIN VAIHEESEEN 1 18. Hoidon aikana vaihe 2, potilailla, jotka on satunnaistettu IDAC + Venetoclax -ryhmään, jos samanaikaista sytokromi CYP3A4:n estäjää ei voida lopettaa, venetoklaxin annosta on pienennettävä 70 %.

---------------------------------------

Satunnaistaminen R3 (ennen AlloHSCT:tä):

Sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, jotka osallistuivat BIG-1-tutkimukseen diagnoosin yhteydessä

2. Potilaalla, jolla on AML ensimmäisessä CR:ssä tai CRp/CRi:ssä, joka hoidettiin BIG-1-tutkimuksessa ja luokiteltiin keskitason riskiryhmään, nimittäin:

   • joko alun perin suotuisat, mutta huonot molekyylivasteet NPM1 MRD:lle: NPM1-mutaatiolle, ilman FLT3-ITD-mutaatiota tai FLT3-ITD-suhde < 0,50 ja MRD2-positiivinen veri (lasku alle 4 logaritmia perustasosta diagnoosin yhteydessä)).
   • Tai aluksi suotuisa, mutta vaatii kaksi kemoterapiasykliä (pelastushoito) ensimmäisen CR/CRp/CRi:n saamiseksi
   • Tai muut välittömät välittäjät
3. Ei metastaattista tai etenevää syöpää, paitsi tyvisolu-ihosyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ
4. Potilaat, joiden yleinen tila on säilynyt (ECOG ≤ 3) ja joilla ei ole hallitsematonta vakavaa infektiota
5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä
6. Potilaat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmän piiriin tai ovat sen edunsaajia (sosiaaliturva tai yleinen sairausvakuutus).
7. Potilaat, jotka ovat lukeneet ja ymmärtäneet tietolomakkeen ja allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen

Poissulkemiskriteerit

1. Täydellistä remissiota (CR, CRp/CRi) ei saavuteta induktio- ja/tai pelastushoidon jälkeen
2. Potilas, jolla on AML ensimmäisessä CR:ssä tai CRp/CRi:ssä, joka hoidettiin BIG-1-tutkimuksessa ja luokiteltiin joko suotuisan riskin tai epäsuotuisan riskin ryhmään
3. Potilaat, joilla on vakava elin- tai psykiatrinen patologia, joiden oletetaan olevan AML:stä riippumattomia ja jotka ovat vasta-aiheisia allograftille
4. Potilaat, jotka eivät perhe-, sosiaalisista tai maantieteellisistä syistä halua, että heitä seurataan säännöllisesti neuvolassa
5. Hallitsematon vakava infektio sisällyttämishetkellä
6. Serologinen positiivinen HIV 1 tai 2 tai HTLV 1 tai 2 tai aktiivinen HBV tai HCV virusinfektio
7. Raskaana olevat naiset (beeta-HCG-positiiviset) tai tällä hetkellä imettävät
8. Aikuinen potilas, joka on toimintakyvytön, huostaan, laillisen huoltajan tai tuomioistuimen suojeluksessa
9. Valtion lääkintäapua (AME) saavat potilaat