Studie för att förbättra OS hos 18 till 60 år gamla patienter, jämföra Daunorubicin kontra högdos Idarubicin induktionsregimer, hög dos kontra medeldos Cytarabin konsolideringsregimer och standard kontra MMF profylax av GvHD hos allotransplanterade patienter i första CR (BIG-1)

Inklusionskriterier (vid diagnos):

1. Ålder ≥ 18 år och < 61 år
2. Med en nyligen diagnostiserad de novo eller sekundär typ AML (post myelodysplastiskt syndrom MDS eller terapirelaterad AML)
3. Ingen tidigare behandling för varken AML (med undantag för hydroxiurea) eller MDS (med undantag för EPO)
4. ECOG-prestandastatus ≤ 3
5. Frånvaro av allvarlig okontrollerad infektion
6. Inga hjärtkontraindikationer för användning av antracykliner: dekompenserad eller okontrollerad hjärtsvikt, nyligen genomförd hjärtinfarkt, aktuella tecken på hjärtsvikt, okontrollerade arytmier, LVEF (vänsterkammars ejektionsfraktion) < 50 %
7. Total bilirubin ≤ 2 x övre normalgräns (UNL), ASAT(SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X UNL, kreatinin < 150 µmol/l, om inte AML-relaterade värden ligger utanför intervallet
8. Genetisk mutationstestning av FLT3-genen (FLT3-ITD eller FLT3-TKD), utförd i lokalt eller centralt laboratorium

9. Användning av lämpliga preventivmedel:

   • för patienter som behandlas med Midostaurin:

     • kvinnor i fertil ålder bör använda lämpliga preventivmetoder under hela behandlingen och i 5 månader efter avslutad behandling
     • män kommer att behöva använda kondom under samlag under hela behandlingen och i 5 månader efter avslutad behandling med Midostaurin
10. Patienter som omfattas av eller förmånstagare av ett socialt trygghetssystem (social trygghet eller allmän medicinsk täckning)
11. Patienter som har läst och förstått informationsbladet och skrivit på blanketten för informerat samtycke

Uteslutningskriterier (vid diagnos):

1.Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL), som bekräftas antingen av t(15;17) eller av närvaron av PML-RARA-fusionstranskript 2.Patienter med core binding factor (CBF) AML, vilket bekräftas antingen av t(8) ;21), t(16,16) eller inv(16), eller genom fusionstranskript som härrör från dessa cytogenetiska abnormiteter (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11).

3.Patienter med sekundär AML som härrör från myeloproliferativa störningar som tidigare varit kända enligt WHO-klassificeringen 2008. 4.Patienter med Ph1+ AML eller tidigare Ph1+-störning (kronisk myelogen leukemi) 5.Svår psykiatrisk eller organisk störning, som antas vara oberoende av AML, som skulle vara oberoende av AML. kontraindicera behandling, inklusive allogen HSCT 6. Ingen psykologisk, familjär, social eller geografisk orsak som skulle äventyra klinisk uppföljning 7. Historik om okontrollerad cancer under de senaste 2 åren, med undantag för basalcellscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen 8. Okontrollerad allvarlig infektion 9. Patienter med positiv serologi för HIV-1 och -2, eller HTLV -1 och -2, eller aktiv hepatitvirus B eller C-infektion 10. Gravida eller ammande kvinnor 11. Legal införmåga (patienter under handledning, kuratorskap eller rättsligt skydd)

------------------------------------------

För randomisering R4-VOS (postinduktion/räddning):

Inklusionskriterier

1. Patienter som registrerades i BIG-1-studien vid diagnos
2. Patient som uppvisar AML i första CR eller CRp/CRi efter induktion eller en cykel av räddningsterapi (bekräftat under de 15 dagarna före R4-VOS)
3. Gynnsam eller medelrisk AML-patienter, enligt stratifiering med BIG-1 prognostisk klassificering
4. Patienter randomiserade till R2-IDAC-armen (mellandos cytarabin)
5. ECOG-prestandastatus ≤ 2
6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) minst 40 % genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)

7. Lokala kliniska laboratorievärden enligt följande:

   o Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL

   o Totalt bilirubin ≤ 1,5 X den övre normalgränsen (ULN)

   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 X ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN
8. Undertecknat skriftligt informerat samtycke för vosaroxinstudie (R4-VOS)
9. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 8 dagar före randomisering av R4-VOS och förbinda sig att använda effektiva preventivmedel under behandlingsperioden och upp till 36 dagar efter att vosaroxin har stoppats. Män måste använda effektiva preventivmedel under behandlingsperioden och upp till 96 dagar efter att vosaroxin har stoppats.

Exklusions kriterier

1.Patienter klassificerade i den ogynnsamma riskgruppen enligt BIG-1-protokollets klassificering 2.Fullständig remission uppnås ej (CR, CRp/CRi) efter induktions- och/eller räddningsterapi 3.Positivt graviditetstest 4.Svår okontrollerad infektion som t.ex. sepsis eller multipelorgandysfunktionssyndrom, okontrollerad feber 5. Dokumenterad okontrollerad svampinfektion (positivt blodprov och odlingar) 6. Historik om hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack (TIA) under de tre månaderna innan randomisering 7.Patient under hemodialys (HD) eller peritonealdialys (PD)

------------------------------------------

För randomisering R4-DEX (postinduktion/räddning):

Inklusionskriterier

1. Patienter som registrerades i BIG-1-studien vid diagnos
2. Patient som uppvisar AML i första CR eller CRp/CRi efter induktion eller en cykel av räddningsterapi (bekräftat under de 15 dagarna före R4-DEX)
3. Gynnsam eller medelrisk AML-patienter, enligt stratifiering med BIG-1 prognostisk klassificering
4. ECOG-prestandastatus ≤ 2

5. Lokala kliniska laboratorievärden enligt följande:

   • Serumkreatinin ≤ 150 µmol/L
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X den övre normalgränsen (ULN)
   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 X ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN
6. Undertecknat skriftligt informerat samtycke för dexametasonstudie (R4-DEX)

Exklusions kriterier

1. Allvarlig okontrollerad infektion såsom sepsis eller multipelorgandysfunktionssyndrom, okontrollerad feber 2.Dokumenterad okontrollerad svampinfektion (positivt blodprov och odlingar 3. Historik om hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack (TIA) ) under de 3 månaderna före randomisering 4.Patient under hemodialys (HD) eller peritonealdialys (PD)

--------------------------------------------

För randomisering R4-VEN (postinduktion/räddning):

Inklusionskriterier

1. Ålder 18 - 60 år vid inkludering i BIG-1-protokollet
2. diagnos av AML enligt WHO-klassificering de novo eller sekundärt till myelodysplastiskt syndrom (myelodysplastiskt syndrom får inte ha behandlats förutom med ESA, Lenalidomid eller icke-kemoterapi) eller terapirelaterad AML
3. Patienter som ingår i BIG-1-protokollet
4. Patienter i första CR eller CRp/CRi efter 1 eller 2 kurer av induktionskemoterapi enligt BIG-1 protokoll och som är planerade att få konsolidering.
5. Patienter stratifierade inom de gynnsamma och mellanliggande riskgrupperna som definieras av BIG-1-protokollet
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2
7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) minst 40 % genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
8. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beräknat enligt den vanliga metoden för varje institution), totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN; ASAT och ALAT ≤ gånger den övre normalgränsen (ULN)
9. Frånvaro av okontrollerad infektion
10. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmedel utan avbrott under hela studien och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling
11. Skriftligt undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier

1.AML stratifierad i den ogynnsamma BIG-1 riskgruppen. 2.Diagnos av akut promyelocytisk leukemi eller CBF AML (dvs. AML med t(8;21), t(16,16) eller inv(16), eller deras molekylära ekvivalenter RUNX1-RUNX1T1 och CBFB-MYH11) 3.AML sekundärt till tidigare myeloproliferativ störning enligt WHO-klassificeringen (2008) och Philadelphia kromosompositiv AML (Ph1+) 4.Frånvaro av CR/CRp/CRi efter maximalt två kemoterapicykler 5. Allvarligt medicinskt eller psykiskt tillstånd som utesluter administrering av protokollbehandlingar 6. Tidigare cancerhistoria om inte kontrollerats i minst 2 år och förutom basocellulära hudcancer och in situ livmoderhalscancer 7. Positivt graviditetstest 8. Amning 9. Okontrollerad infektion såsom sepsis eller multipelorgandysfunktionssyndrom, okontrollerad feber 10.Dokumenterad okontrollerad svampinfektion (positivt blodprov och odlingar) 11. Tidigare exponering för venetoclax 12. Känt HBV med detekterbar virusmängd 13. Kända HIV-positiva patienter 14. Känd överkänslighet mot någon av studieläkemedlen 15. Historik om hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka (CVA) o r övergående ischemisk attack (TIA) under 3 månader före randomisering 16.Patient under hemodialys (HD) eller peritonealdialys (PD) 17.Samtidig behandling med cytokrom CYP3A4-hämmare som inte kan stoppas under administrering av venetoclax ENDAST FÖR FAS 1 18. Under fas 2, för patienter randomiserade i IDAC + Venetoclax-armen, om samtidig behandling med cytokrom CYP3A4-hämmare inte kan avbrytas, måste en dosreduktion på 70 % av venetoclax tillämpas

--------------------------------------------

För randomisering R3 (före AlloHSCT):

Inklusionskriterier

1. Patienter som registrerades i BIG-1-studien vid diagnos

2. Patient som uppvisar AML i första CR eller CRp/CRi som behandlades i BIG-1-studien och klassificerades i den intermediära riskgruppen, nämligen:

   • antingen initialt gynnsamma men dåliga molekylära svarare för NPM1 MRD: NPM1-mutation, utan FLT3-ITD-mutation eller med ett FLT3-ITD-förhållande < 0,50 och MRD2-positivt blod (minskning med mindre än 4 log från baslinjen vid diagnos)).
   • Eller initialt gynnsamt men kräver två cykler av kemoterapi (en räddningsterapi) för att få den första CR/CRp/CRi
   • Eller andra omedelbara mellanhänder
3. Ingen metastaserande eller progressiv cancer, med undantag för basalcellshudkarcinom och livmoderhalscancer in situ
4. Patienter med bevarat allmäntillstånd (ECOG ≤ 3) och utan okontrollerad allvarlig infektion
5. Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel
6. Patienter som omfattas av eller förmånstagare av ett socialt trygghetssystem (Social Security eller Universal Medical Coverage).
7. Patienter som har läst och förstått informationsbladet och skrivit på blanketten för informerat samtycke

Exklusions kriterier

1. Fullständig remission erhålls inte (CR, CRp/CRi) efter induktion och/eller räddningsterapi
2. Patient som uppvisar AML i första CR eller CRp/CRi som behandlades i BIG-1-studien och klassificerades antingen i den gynnsamma riskgruppen eller den ogynnsamma riskgruppen
3. Patienter med en allvarlig organ- eller psykiatrisk patologi, som antas vara oberoende av AML och kontraindicerar allotransplantatet
4. Patienter som av familjeskäl, sociala eller geografiska skäl inte önskar att regelbundet övervakas via konsultation
5. Okontrollerad allvarlig infektion vid tidpunkten för inkludering
6. Serologi positiv för HIV 1 eller 2 eller HTLV 1 eller 2, eller aktiv HBV eller HCV virusinfektion
7. Gravida kvinnor (beta-HCG-positiva) eller ammar för närvarande
8. Vuxen patient som är arbetsoförmögen, under vårdnad, förmyndarskap eller under domstolarnas skydd
9. Patienter under statlig medicinsk assistans (AME)