Tanulmány a 18-60 éves betegek operációs rendszerének javítására, a daunorubicin és a nagy dózisú idarubicin indukciós kezelési rendek, a nagy dózisú és a közepes dózisú citarabin konszolidációs sémák és a standard versus MMF-profilaxis GvHD-profilaxisának összehasonlítása allografált CR betegeknél (BIG-1)

Bevonási kritériumok (a diagnóziskor):

1. Életkor ≥ 18 év és < 61 év
2. Újonnan diagnosztizált de novo vagy másodlagos típusú AML (post-myelodysplasiás szindróma MDS vagy terápiával kapcsolatos AML) esetén
3. Nincs előzetes kezelés sem AML (a hidroxi-karbamid kivételével), sem MDS (az EPO kivételével) miatt
4. ECOG teljesítmény állapota ≤ 3
5. Súlyos, ellenőrizetlen fertőzés hiánya
6. Nincs kardiális ellenjavallat az antraciklinek használatához: dekompenzált vagy kontrollálatlan szívelégtelenség, közelmúltban átélt szívinfarktus, szívelégtelenség jelenlegi jelei, kontrollálatlan aritmiák, LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) < 50%
7. Összes bilirubin ≤ 2-szerese a normál felső határának (UNL), ASAT(SGOT) és ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X UNL, kreatinin < 150 µmol/l, kivéve, ha az AML-hez kapcsolódó tartományon kívüli értékek
8. Az FLT3 (FLT3-ITD vagy FLT3-TKD) gén genetikai mutációs vizsgálata, helyi vagy központi laboratóriumban

9. Megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazása:

   • Midostaurinnal kezelt betegeknél:

     • a fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a kezelés során és a kezelés befejezése után 5 hónapig
     • A férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a kezelés alatt, és a Midostaurin-kezelés befejezése után 5 hónapig
10. Azok a betegek, akik egy társadalombiztosítási rendszer hatálya alá tartoznak vagy annak kedvezményezettjei (társadalombiztosítás vagy egyetemes egészségügyi biztosítás)
11. Azok a betegek, akik elolvasták és megértették a tájékoztatót, és aláírták a beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok (a diagnóziskor):

1.Akut promielocitás leukémiában (APL) szenvedő betegek, amit a t(15;17) vagy a PML-RARA fúziós átiratok jelenléte igazol. ;21), t(16,16) vagy inv(16), vagy ezekből a citogenetikai rendellenességekből származó fúziós transzkriptumokkal (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11).

3. A WHO 2008-as besorolása szerint korábban ismert myeloproliferatív rendellenességekből eredő másodlagos AML-ben szenvedő betegek 4. Ph1+ AML-ben vagy korábbi Ph1+ rendellenességben (krónikus mielogén leukémia) szenvedő betegek 5. Súlyos pszichiátriai vagy szervi rendellenesség, amely feltételezhetően független az AML-től, ellenjavallt kezelés, beleértve az allogén HSCT-t is. 6. Nincs olyan pszichológiai, családi, társadalmi vagy földrajzi ok, amely veszélyeztetné a klinikai nyomon követést 7. Nem kontrollált rák előfordulása az elmúlt 2 évben, a bazálissejtes karcinóma vagy a méhnyak in situ karcinóma kivételével 8. Nem kontrollált súlyos fertőzés 9. HIV-1 és -2, vagy HTLV -1 és -2, vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzésre pozitív szerológiai vizsgálatú betegek gondnokság vagy bírói védelem)

------------------------------------------

Az R4-VOS (utóindukció/mentés) randomizáláshoz:

Bevételi kritériumok

1. A diagnózis felállításakor a BIG-1 vizsgálatba bevont betegek
2. Beteg, aki AML-ben jelentkezik az első CR-ben vagy CRp/CRi-ben az indukció vagy a mentőterápia egy ciklusa után (megerősítve az R4-VOS-t megelőző 15 napon)
3. Kedvező vagy közepes kockázatú AML-betegek, a BIG-1 prognosztikai besorolás szerint rétegezve
4. Az R2-IDAC karba randomizált betegek (köztes dózisú citarabin)
5. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
6. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) legalább 40%-a többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO)

7. Helyi klinikai laboratóriumi értékek a következők:

   o Szérum kreatinin ≤ 2,0 mg/dl

   o összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 X ULN
   • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 X ULN
8. Aláírt írásos beleegyezés a vosaroxin-vizsgálathoz (R4-VOS)
9. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk az R4-VOS randomizálás előtt 8 napon belül, és el kell kötelezniük magukat a hatékony fogamzásgátlás alkalmazása mellett a kezelés időtartama alatt, illetve a vosaroxin leállítását követő 36 napig. A férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a vosaroxin abbahagyását követő 96 napig.

Kizárási kritériumok

1. A BIG-1 protokoll besorolása szerint a kedvezőtlen kockázati csoportba sorolt ​​betegek 2. Az indukciós és/vagy mentőterápia után nem érhető el teljes remisszió (CR, CRp/CRi) 3. Pozitív terhességi teszt 4. Súlyos, kontrollálatlan fertőzés, pl. szepszis, vagy többszörös szervi diszfunkció szindróma, kontrollálatlan láz 5. Dokumentált kontrollálatlan gombás fertőzés (pozitív vérvizsgálat és tenyészetek) 6. Szívinfarktus, instabil angina, cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) a kórelőzményben a megelőző 3 hónapban randomizáció 7. Hemodializált (HD) vagy peritoneális dialízis (PD) alatt álló beteg

------------------------------------------

Az R4-DEX (utóindukció/mentés) randomizáláshoz:

Bevételi kritériumok

1. A diagnózis felállításakor a BIG-1 vizsgálatba bevont betegek
2. Beteg, aki AML-ben jelentkezik az első CR-ben vagy CRp/CRi-ben az indukció vagy a mentőterápia egy ciklusa után (megerősítve az R4-DEX-et megelőző 15 napon)
3. Kedvező vagy közepes kockázatú AML-betegek, a BIG-1 prognosztikai besorolás szerint rétegezve
4. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2

5. Helyi klinikai laboratóriumi értékek a következők:

   • Szérum kreatinin ≤ 150 µmol/L
   • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 X ULN
   • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 X ULN
6. Aláírt írásos beleegyező nyilatkozat a dexametazon vizsgálathoz (R4-DEX)

Kizárási kritériumok

1. Súlyos, kontrollálatlan fertőzés, például szepszis vagy több szervi diszfunkció szindróma, kontrollálatlan láz 2. Dokumentált ellenőrizetlen gombás fertőzés (pozitív vérvizsgálat és tenyészetek 3. Szívinfarktus, instabil angina, cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) ) a randomizáció előtti 3 hónapban 4. Hemodializált (HD) vagy peritoneális dialízis (PD) alatt álló beteg

--------------------------------------

Az R4-VEN randomizáláshoz (indukció után/mentés):

Bevételi kritériumok

1. 18-60 év a BIG-1 protokollba való felvételkor
2. AML diagnózisa a WHO besorolása szerint de novo vagy másodlagos myelodysplasiás szindrómához (mielodiszpláziás szindrómát csak ESA-val, lenalidomiddal vagy nem kemoterápiával kezeltek) vagy a terápiával összefüggő AML-t
3. A BIG-1 protokollban szereplő betegek
4. Azok a betegek, akik első CR-ben vagy CRp/CRi-ben szenvednek 1 vagy 2 indukciós kemoterápiás kúrát követően a BIG-1 protokoll szerint, és akiknél konszolidációt terveznek.
5. A betegek a BIG-1 protokollban meghatározott kedvező és közepes kockázati csoportokba csoportosultak
6. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
7. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) legalább 40%-a többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO)
8. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (az egyes intézmények szokásos módszerével számítva), az összbilirubin ≤ a ULN 1,5-szerese; ASAT és ALAT ≤ a normálérték felső határának (ULN) szerese
9. Az ellenőrizetlen fertőzés hiánya
10. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy megszakítás nélkül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat során, és a kezelés befejezése után további 3 hónapig
11. Írásban aláírt, tájékozott beleegyezés

Kizárási kritériumok

1. Az AML a kedvezőtlen BIG-1 kockázati csoportba rétegződött. 2. Az akut promielocitás leukémia vagy CBF AML diagnózisa (pl. AML t(8;21), t(16,16) vagy inv(16), vagy ezek molekuláris ekvivalenseivel RUNX1-RUNX1T1 és CBFB-MYH11) 3. A WHO besorolása (2008) és Philadelphia szerint korábbi mieloproliferatív rendellenességhez képest másodlagos AML kromoszóma-pozitív AML (Ph1+) 4. CR/CRp/CRi hiánya maximum két kemoterápiás ciklus után 5. Súlyos egészségügyi vagy mentális állapot, amely kizárja a protokoll kezelések alkalmazását 6. Korábbi rák előfordulása, kivéve, ha legalább 2 évig kontrollált és kivéve a bazocelluláris bőrrákot és az in situ méhnyakrákot 7. Pozitív terhességi teszt 8. Szoptatás 9. Ellenőrizetlen fertőzések, például szepszis vagy több szervi diszfunkció szindróma, kontrollálatlan láz 10. Dokumentált ellenőrizetlen gombás fertőzés (pozitív vérvizsgálat és tenyészetek) 11. Korábbi venetoclax expozíció 12.Ismert HBV kimutatható vírusterheléssel 13.Ismert HIV pozitív betegek 14.Ismert túlérzékenység bármely vizsgálati gyógyszerrel szemben 15.Miocardialis infarktus, instabil angina, cerebrovascularis baleset (CVA) o r tranziens ischaemiás roham (TIA) a randomizációt megelőző 3 hónapban 16. Hemodializált (HD) vagy peritoneális dialízis (PD) alatt álló beteg 17. Citokróm CYP3A4 gátlóval történő egyidejű kezelés, amelyet a venetoclax beadása alatt nem lehet leállítani CSAK 1. FÁZISBAN 18.A kezelés ideje alatt fázis, az IDAC + Venetoclax karba randomizált betegek esetében, ha a citokróm CYP3A4 gátlóval történő egyidejű kezelést nem lehet leállítani, a venetoclax adagját 70%-kal kell csökkenteni.

--------------------------------------

Az R3 randomizáláshoz (AlloHSCT előtt):

Bevételi kritériumok

1. A diagnózis felállításakor a BIG-1 vizsgálatba bevont betegek

2. A BIG-1 vizsgálatban kezelt első CR-ben vagy CRp/CRi-ben AML-ben szenvedő beteg, akit a közepes kockázati csoportba soroltak, nevezetesen:

   • vagy kezdetben kedvező, de gyenge molekuláris válaszadók az NPM1 MRD-re: NPM1 mutáció, FLT3-ITD mutáció nélkül, vagy FLT3-ITD arány < 0,50 és MRD2 pozitív vér (kevesebb, mint 4 log csökkenés a kiindulási értékhez képest a diagnóziskor)).
   • Vagy kezdetben kedvező, de az első CR/CRp/CRi eléréséhez két kemoterápiás ciklus szükséges (egy mentőterápia).
   • Vagy más közvetlen közvetítők
3. Nincs áttétes vagy progresszív rák, kivéve a bazálissejtes bőrkarcinómát és az in situ méhnyakrákot
4. Megőrzött általános állapotú (ECOG ≤ 3) betegek, akiknek nincs kontrollálatlan súlyos fertőzése
5. A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk
6. Azok a betegek, akik egy társadalombiztosítási rendszer hatálya alá tartoznak vagy annak kedvezményezettjei (társadalombiztosítás vagy egyetemes egészségügyi biztosítás).
7. Azok a betegek, akik elolvasták és megértették a tájékoztatót, és aláírták a beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok

1. Az indukciós és/vagy mentőterápia után nem érhető el teljes remisszió (CR, CRp/CRi)
2. A BIG-1 vizsgálatban kezelt első CR-ben vagy CRp/CRi-ben AML-ben szenvedő beteg, vagy a kedvező vagy a kedvezőtlen kockázati csoportba sorolva
3. Súlyos szervi vagy pszichiátriai patológiában szenvedő betegek, akikről feltételezhető, hogy függetlenek az AML-től, és ellenjavallt az allograft
4. Olyan betegek, akik családi, társadalmi vagy földrajzi okok miatt nem kívánják, hogy rendszeresen konzultánsan ellenőrizzék őket
5. Kontrollálatlan súlyos fertőzés a felvétel időpontjában
6. Szerológiailag pozitív HIV 1 vagy 2 vagy HTLV 1 vagy 2, vagy aktív HBV vagy HCV vírusfertőzésre
7. Terhes nők (béta-HCG pozitív) vagy jelenleg szoptatnak
8. Cselekvőképtelen, gondnokság alatt álló, törvényes gondnokság alatt álló vagy bírósági védelem alatt álló felnőtt beteg
9. Állami egészségügyi ellátás alatt álló betegek (AME)