Traitement PK et PD par l'indométhacine pendant la grossesse

Étude opportuniste de l'indométhacine prescrite aux patients par norme de soins. Déterminer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la pharmacogénomique de l'indométhacine chez les patientes enceintes en partant de l'hypothèse que les taux d'œstradiol pendant la grossesse (12 à 32 semaines de gestation) et les polymorphismes du CYP2C9 affectent la pharmacocinétique de l'indométhacine et, par la suite, la réponse au traitement par l'indométhacine chez les patientes à risque de naissance prématurée (PTB). Cette hypothèse sera testée avec les objectifs spécifiques suivants : (1) Déterminer la PK de l'indométhacine chez les femmes enceintes à risque de TBP et ses effets PD sur la réduction du taux de PTB avant 34 semaines de gestation, ainsi que toute association entre la PK et résultats cliniques maternels/néonatals secondaires ; (2) Déterminer les effets des taux maternels d'estradiol au milieu de la grossesse et des polymorphismes du CYP2C9 sur la biotransformation de l'indométhacine en O-desméthylindométhacine chez les patientes enceintes ; (3) Construire un modèle de population PK/PD de l'indométhacine chez les patients à risque de TBP (12-32 semaines de gestation) afin d'optimiser la dose et la fréquence d'administration de l'indométhacine prescrite à chaque individu en fonction de covariables telles que la race/ethnicité , le génotype CYP2C9, l'âge gestationnel, les taux d'estradiol, le statut tabagique et l'indice de masse corporelle (IMC). Les chercheurs inscriront 300 sujets présentant un travail prématuré spontané (sPTL) ou un col de l'utérus raccourci dans une étude prospective opportuniste sur la pharmacocinétique conçue pour corréler la pharmacocinétique de l'indométhacine, le génotype du patient et les résultats cliniques. Les chercheurs fusionneront les informations de dosage, d'échantillonnage, démographiques et cliniques avec les données de concentration de médicament et utiliseront des méthodologies pharmacocinétiques de population pour analyser les données à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes. La quantification des différences au sein et entre les individus permet d'identifier les covariables (par exemple, le génotype CYP2C9, les niveaux d'estradiol, l'IMC, etc.) qui peuvent expliquer la variabilité et affecter l'exposition aux médicaments. Ces covariables, si elles sont significatives, peuvent ensuite être utilisées à l'avenir pour optimiser le dosage chez les patients individuels à risque de TBP. Atteindre cet objectif de thérapie individualisée à l'indométhacine pourrait avoir un impact significatif sur la pratique clinique et améliorer les résultats maternels et néonatals.