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Un essai du tocilizumab chez des sujets SLA (TCZALS-001)

16 décembre 2019 mis à jour par: Shafeeq Ladha, MD, Barrow Neurological Institute

Un essai de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo sur le tocilizumab chez des sujets SLA

Cette étude de recherche est en cours pour déterminer si le tocilizumab, également connu sous le nom d'Actemra™, peut aider à lutter contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les enquêteurs veulent également savoir si le tocilizumab peut être pris en toute sécurité sans provoquer trop d'effets secondaires.

Actuellement, la SLA n'a pas de remède et 2 traitements modestement efficaces pour ralentir la progression de la maladie. Bien qu'il ne soit pas la cause initiale de la SLA, le système immunitaire joue un rôle dans la mort des motoneurones. Les cellules immunitaires qui participent à ce processus sont stimulées par une substance appelée interleukine-6 ​​(IL-6) dont l'effet est bloqué par le tocilizumab et ainsi, peut ralentir la mort des motoneurones et ralentir la maladie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 16 semaines évaluant l'innocuité et la tolérabilité du tocilizumab chez des sujets atteints de SLA.

L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration intraveineuse de 8 mg/kg de tocilizumab toutes les 4 semaines par rapport à un placebo intraveineux apparié administré toutes les 4 semaines sur une période de 8 semaines.

Les objectifs secondaires de l'étude sont de décrire l'expression de gènes pro-inflammatoires dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de patients atteints de SLA sporadique, d'évaluer la capacité du tocilizumab à réduire l'expression de gènes pro-inflammatoires dans les PBMC et les gènes pro-inflammatoires. cytokines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de SLA sporadique et pour évaluer la pénétration du tocilizumab dans le LCR. L'absorption moyenne du récepteur périphérique des benzodiazépines 28 (PBR28) sera mesurée dans les cortex moteurs en tant que régions d'intérêt (ROI) et sera comparée entre pré et post-dose, pour les sujets du Massachusetts General Hospital (MGH).

Environ 5 centres du Northeast ALS Consortium (NEALS) aux États-Unis participeront à l'étude. Vingt-quatre sujets seront randomisés dans l'étude.

Cette étude sera menée sur des sujets qui répondent aux critères d'El Escorial de critères possibles, probables, probables ou définitifs soutenus en laboratoire pour un diagnostic de SLA. Lors de la sélection, les sujets éligibles doivent être âgés d'au moins 18 ans, doivent avoir une capacité vitale lente (SVC) ≥ 40 % de la capacité prévue pour l'âge, la taille et le sexe (et, de l'avis de l'investigateur, être en mesure de respecter et de compléter les essai), et doit fournir un consentement éclairé écrit avant le dépistage. Les sujets recevant une dose stable de riluzole et ceux ne prenant pas de riluzole, ainsi que les femmes en âge de procréer au moment du dépistage sont éligibles à l'inclusion tant qu'ils répondent aux exigences spécifiques du protocole. Les critères détaillés sont décrits dans le corps du protocole.

Les sujets participant à la partie imagerie par résonance magnétique - tomographie par émission de positrons (IRM-PET) de l'étude (MGH uniquement) doivent répondre aux critères supplémentaires suivants. Affinité élevée ou mixte pour lier la protéine translocatrice (TSPO) (Ala/Ala ou Ala/Thr ,) Score sur l'échelle de la charge des motoneurones supérieurs (UMNB) ≥ 25 (sur 45) lors de la visite de dépistage.

et avoir la capacité de subir en toute sécurité des examens IRM-PET sur la base de l'avis de l'investigateur du site.

Les sujets seront assignés au hasard dans un rapport de 2: 1 au tocilizumab intraveineux 8 mg / kg ou au placebo correspondant toutes les 4 semaines sur une période de 8 semaines.

Ce protocole d'étude de recherche permet au sujet de recevoir jusqu'à 3 perfusions de Tocilizumab. Même si le traitement s'avère bénéfique, des perfusions supplémentaires de Tocilizumab au-delà de celles autorisées dans le protocole ne peuvent pas être administrées au sujet pendant qu'il participe à cette étude.

Les sujets resteront sous traitement randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle jusqu'à la visite de la semaine 8. Chaque sujet randomisé aura également une visite de suivi de la semaine 12 et une visite de fin d'étude de la semaine 16 pour évaluer les événements indésirables (EI), les changements dans les médicaments concomitants, pour administrer l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA (ALSFRS-R) et sélectionné procédures d'études.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85013
        • Barrow Neurological Institute
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, États-Unis, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27157
        • Wake Forest University School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
        • Penn State College of Medicine Milton S. Hershey Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 71 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Participants atteints de SLA (critères El Escorial : possible, probable, probable ou certain)
  • Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'essai.
  • Profil inflammatoire élevé de l'expression du gène PBMC
  • SVC vertical ≥ 40 % de la valeur prédite pour le sexe, la taille et l'âge au moment du dépistage et, de l'avis de l'investigateur, est en mesure de se conformer et de terminer l'essai.
  • Les femmes ne doivent pas pouvoir devenir enceintes pendant la durée de l'étude.
  • Test sanguin ou cutané négatif pour la tuberculose lors du dépistage
  • Ne pas prendre de riluzole ou prendre une dose stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage.
  • Sujets médicalement aptes à subir une ponction lombaire (LP)
  • Les sujets doivent accepter de ne pas prendre de vaccins vivants atténués 30 jours avant le dépistage, pendant toute la durée de l'essai et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude du sujet
  • Accessibilité géographique au site d'étude

Critères d'inclusion supplémentaires pour l'IRM-PET (MGH uniquement) :

  • Affinité élevée ou mixte pour lier la protéine TSPO (Ala/Ala ou Ala/Thr) (voir rubrique 7.1)
  • Score sur l'échelle de la charge des motoneurones supérieurs (UMNB) ≥ 25 (sur 45) lors de la visite de dépistage.
  • Capable de subir en toute sécurité des examens IRM-PET sur la base de l'avis de l'investigateur du site.

Critère d'exclusion:

  • Utilisation antérieure de Tocilizumab, thérapies de déplétion cellulaire, agents alkylants, irradiation lymphoïde totale
  • Thérapies par cellules souches
  • Dépendance à la ventilation mécanique telle que définie comme étant incapable de se coucher sans elle, incapable de dormir sans elle, ou utilisation continue pendant la journée
  • Présence de trachéotomie au dépistage
  • Exposition à tout agent anti-inflammatoire actuellement à l'étude pour le traitement des patients atteints de SLA (utilisation hors indication ou expérimentale) dans les 30 jours précédant la visite de dépistage (par exemple, NP001 et Lunasin). Les médicaments qui n'ont pas de mécanisme anti-inflammatoire, tels que la mexilétine ou la retigabine, sont autorisés s'ils sont à dose stable pendant 30 jours avant la visite de dépistage
  • Traitement avec un médicament interdit dans les 30 jours suivant la visite de dépistage
  • Traitement par gammaglobuline intraveineuse, plasmaphérèse ou colonne Prosorba dans les 6 mois suivant le dépistage
  • Présence d'un système de stimulation du diaphragme au dépistage.
  • Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif) à moins qu'elle ne soit liée à une maladie primaire à l'étude
  • Antécédents ou diverticulite active, diverticulose nécessitant un traitement antibiotique, ulcère gastro-duodénal ou perforation du tractus gastro-intestinal (GI), ou maladie chronique ulcéreuse du GI inférieur telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d'autres affections symptomatiques du GI inférieur pouvant prédisposer aux perforations
  • Courant actif connu ou antécédents d'infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres opportunistes récurrentes.
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins
  • Présence de l'une des conditions cliniques suivantes : diathèse hémorragique ou toute autre condition clinique qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque accru pendant la LP. Toxicomanie ou alcoolisme au cours des 12 derniers mois. Maladie cardiaque, pulmonaire, rénale, hépatique, endocrinienne, hématologique ou infectieuse active instable, y compris une malignité actuelle ou antérieure. Maladie rhumatismale auto-immune, maladie mixte du tissu conjonctif, sclérodermie, polymyosite ou atteinte systémique importante secondaire à la polyarthrite rhumatoïde. Preuve d'une maladie maligne active, de tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 années précédentes ou d'un cancer du sein diagnostiqué au cours des 5 années précédentes. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou autre état d'immunodéficience. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 170 ou une pression artérielle diastolique > 110. Maladie psychiatrique instable définie comme une psychose ou une dépression majeure non traitée dans les 90 jours suivant la visite de dépistage
  • Tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement aux antibiotiques IV dans les 4 semaines suivant le dépistage
  • Dépistage de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de la bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), de la créatinine sérique > 1,6 mg/dL chez les femmes et > 1,9 mg/dL chez les hommes (patients avec des valeurs de créatinine sérique dépassant les limites peuvent être éligibles pour l'étude si leur taux de filtration glomérulaire estimé (GFR) est> 30), hémoglobine < 85 g / L, globules blancs < 3,0 x 109 / L, nombre absolu de neutrophiles de
  • Femmes enceintes ou femmes qui allaitent actuellement
  • Aucun antécédent d'infection par la varicelle ou aucun antécédent de vaccination contre la varicelle-zona
  • Toute raison, de l'avis de l'investigateur, selon laquelle le patient pourrait ne pas être en mesure de se conformer aux procédures de l'étude, de terminer l'étude ou de ne pas être éligible à un traitement immunosuppresseur.

Critères d'exclusion MR-PET supplémentaires (MGH uniquement) :

  • Toute contre-indication à subir des examens IRM tels que

    • Antécédents de stimulateur cardiaque ou de fils de stimulateur cardiaque
    • Particules métalliques dans le corps
    • Clips vasculaires dans la tête
    • Valvules cardiaques prothétiques
    • Claustrophobie
  • Exposition aux rayonnements qui dépasse les directives actuelles du site
  • Utilisation actuelle de produits du tabac, y compris les cigarettes, les cigarettes électroniques, les cigares, le tabac à priser et à chiquer, ou les produits de remplacement de la nicotine tels que la gomme ou le patch
  • Prendre tout autre médicament anti-inflammatoire ou immunomodulateur, à l'exception des AINS en vente libre
  • Refus ou incapacité d'arrêter l'utilisation de benzodiazépines (autres que le lorazépam, le clonazépam ou le zolpidem) pendant un jour avant l'analyse

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo
8 sujets recevront un placebo IV correspondant toutes les 4 semaines pendant 3 mois.
Autre: Placebo
Perfusion IV
Autres noms:
  • Saline
Comparateur actif: Médicament actif
14 sujets recevront 8 mg/kg de tocilizumab IV toutes les 4 semaines pendant 3 mois.
Médicament: Tocilizumab
Perfusion IV
Autres noms:
  • Actemra

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients tolérants au médicament à l'étude
Délai: 16 semaines
La tolérabilité sera évaluée en fonction de la proportion de participants restant sous le médicament à l'étude pendant les 3 doses et restant à l'étude et sans EIG éventuellement liés au médicament et limitant la dose jusqu'à la fin du suivi. L'innocuité sera évaluée par la survenue d'événements indésirables graves (EIG), les taux globaux d'événements indésirables (EI), les tests de laboratoire anormaux cliniquement significatifs et les modifications des signes vitaux.
16 semaines
Taux de mortalité toutes causes confondues
Délai: 16 semaines
L'innocuité sera évaluée par la survenue d'une mortalité toutes causes confondues.
16 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de déclin de la capacité vitale lente (SVC)
Délai: 16 semaines
L'efficacité sera évaluée par le changement du taux de changement de SVC tel que mesuré par le changement en pourcentage prévu par mois. La SVC est une mesure de la capacité pulmonaire exprimée en pourcentage de la valeur prédite attendue en fonction du sexe et de la taille. Chez les patients SLA, cette mesure diminue avec le temps en raison de la faiblesse progressive des muscles respiratoires.
16 semaines
Taux de déclin ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R)
Délai: 16 semaines
L'efficacité sera évaluée par la variation moyenne du score total ALSFRS-R. L'échelle ALSFRS-R mesure les capacités fonctionnelles d'un patient SLA dans plusieurs domaines tels que la déglutition, la parole, la motricité fine et les fonctions respiratoires. Il va d'un score maximum de 48 pour un fonctionnement normal à 0 pour un décès ou une dépendance à la ventilation mécanique et diminue d'environ 1 point par mois en moyenne pour un patient SLA.
16 semaines
Taux de déclin Dynamométrie portable (HHD)
Délai: 16 semaines
L'efficacité sera évaluée par le changement du taux de changement des méga-scores des membres supérieurs et inférieurs HHD. HHD utilise un capteur de pression électronique pour mesurer la force des muscles individuels en kilogrammes. Pour calculer les mégascores, la moyenne et l'écart type de chaque muscle ou groupe musculaire, sans égard à la latéralité, seront calculés à partir de l'évaluation de base de tous les participants. Les estimations de la force de chaque muscle bilatéral ou groupe de muscles seront converties en scores Z en soustrayant la moyenne pertinente et en divisant par l'écart type pertinent. Les scores Z pour toutes les mesures des membres supérieurs (flexion de l'épaule, flexion du coude, extension du coude, extension du poignet et première contraction interosseuse dorsale) et toutes les mesures des membres inférieurs (flexion de la hanche, flexion du genou, extension du genou et dorsiflexion de la cheville) seront moyennés pour donner mégascores des membres supérieurs et inférieurs. Des valeurs plus grandes indiquent une plus grande force.
16 semaines
Modification de l'expression génique des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
Délai: 16 semaines
L'engagement cible sera évalué en comparant le facteur de variation des PBMC dans l'expression des gènes de cytokines entre le départ et la moyenne des semaines 4 à 16 des patients SLA recevant le médicament par rapport au placebo.
16 semaines
Modifications des niveaux de cytokines dans le plasma
Délai: 16 semaines
L'engagement cible sera évalué par la variation moyenne de la concentration plasmatique de cytokines entre les semaines 4 et 16 chez les sujets SLA recevant un placebo ou un médicament actif.
16 semaines
Modification de la concentration moyenne des cytokines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: 8 semaines
L'engagement cible sera évalué par le changement moyen de la concentration de cytokines dans le LCR entre la ligne de base et la semaine 8 chez les sujets SLA recevant un placebo ou un médicament actif.
8 semaines
Modification des concentrations de récepteurs de l'interleukine-6 ​​soluble (sIL-6) dans le LCR
Délai: 8 semaines
L'engagement cible sera évalué en comparant la variation moyenne des concentrations de récepteurs sIL-6 dans le LCR (ng/mL) entre le départ et la semaine 8 des groupes placebo et médicament actif.
8 semaines
Récepteur périphérique des benzodiazépines 28 (PBR28) Tomographie par émission de positrons (TEP)
Délai: 8 semaines
Mesurer les effets du tocilizumab sur la réduction de l'activation gliale mesurée par PBR28 PET dans un sous-ensemble de participants à l'essai.
8 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Barrow Neurological Institute

Collaborateurs

Massachusetts General Hospital
Genentech, Inc.
ALS Association
Barrow Neurological Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Shafeeq Ladha, MD, Barrow Neurological Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

11 juillet 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

11 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 juin 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 juin 2015

Première publication (Estimation)

12 juin 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 décembre 2019

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2015TCZALS-001

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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