Un ensayo de tocilizumab en sujetos con ELA (TCZALS-001)

Criterios de inclusión:

• Participantes con ELA (Criterios de El Escorial: posible, probable por laboratorio, probable o definitivo)
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del ensayo.
• Alto perfil inflamatorio de la expresión del gen PBMC
• SVC en posición vertical ≥40 % del valor previsto para el sexo, la altura y la edad en la selección y, en opinión del investigador, es capaz de cumplir y completar el ensayo.
• Las mujeres no deben poder quedar embarazadas durante la duración del estudio.
• Prueba de tuberculosis en sangre o piel negativa en la selección
• No tomar riluzol o tomar una dosis estable durante al menos 30 días antes de la Selección.
• Sujetos médicamente aptos para someterse a una punción lumbar (LP)
• Los sujetos deben aceptar no recibir vacunas vivas atenuadas 30 días antes de la selección, durante la duración del ensayo y durante los 60 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio del sujeto.
• Accesibilidad geográfica al sitio de estudio

Criterios adicionales de inclusión de MRI-PET (solo MGH):

• Afinidad alta o mixta para unirse a la proteína TSPO (Ala/Ala o Ala/Thr) (ver sección 7.1)
• Puntaje de escala de carga de neurona motora superior (UMNB) ≥25 (de 45) en la visita de selección.
• Capaz de someterse con seguridad a exploraciones MRI-PET según la opinión del investigador del sitio.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de Tocilizumab, terapias de depleción celular, agentes alquilantes, irradiación linfoide total
• Terapias con células madre
• Dependencia de la ventilación mecánica definida como la incapacidad de acostarse en decúbito supino sin ella, la incapacidad de dormir sin ella o el uso continuo durante el día
• Presencia de traqueotomía en la selección
• Exposición a cualquier agente antiinflamatorio actualmente bajo investigación para el tratamiento de pacientes con ELA (uso fuera de etiqueta o en investigación) dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección (los ejemplos incluyen NP001 y Lunasin). Los medicamentos que no tienen un mecanismo antiinflamatorio, como la mexiletina o la retigabina, están permitidos si se mantienen en dosis estables durante 30 días antes de la visita de selección.
• Tratamiento con un medicamento prohibido dentro de los 30 días de la visita de selección
• Tratamiento con gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis o columna de Prosorba en los 6 meses anteriores a la selección
• Presencia de sistema de marcapasos diafragmático en la selección.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa) a menos que esté relacionada con una enfermedad primaria bajo investigación
• Antecedentes o diverticulitis activa, diverticulosis que requiere tratamiento con antibióticos, úlcera péptica o perforación del tracto gastrointestinal (GI), o enfermedad ulcerosa crónica del GI inferior como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras afecciones del GI inferior sintomáticas que podrían predisponer a las perforaciones
• Infecciones activas conocidas o antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras infecciones oportunistas recurrentes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos
• Presencia de cualquiera de las siguientes condiciones clínicas: diátesis hemorrágica o cualquier otra condición clínica que, en opinión del investigador, pondría al paciente en mayor riesgo durante la PL. Abuso de drogas o alcoholismo en los últimos 12 meses. Enfermedad cardíaca, pulmonar, renal, hepática, endocrina, hematológica o infecciosa activa inestable, incluida la malignidad actual o previa. Enfermedad reumática autoinmune, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerodermia, polimiositis o compromiso sistémico significativo secundario a artritis reumatoide. Evidencia de enfermedad maligna activa, neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores o cáncer de mama diagnosticado en los 5 años anteriores. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana u otro estado de inmunodeficiencia. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 170 o presión arterial diastólica > 110. Enfermedad psiquiátrica inestable definida como psicosis o depresión mayor no tratada dentro de los 90 días posteriores a la visita de selección
• Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la selección
• Detección de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal (LSN), creatinina sérica > 1,6 mg/dl en pacientes mujeres y > 1,9 mg/dl en pacientes varones (pacientes con valores de creatinina sérica que excedan los límites pueden ser elegibles para el estudio si su tasa de filtración glomerular estimada (TFG) es >30), hemoglobina < 85 g/L, glóbulos blancos < 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos de
• Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando actualmente
• Sin antecedentes de infección por varicela o sin antecedentes de vacunación contra la varicela zoster
• Cualquier motivo, en opinión del investigador, de que el paciente no pueda cumplir con los procedimientos del estudio, completar el estudio o no sea adecuado para la terapia inmunosupresora.

Criterios adicionales de exclusión de MR-PET (solo MGH):

• Cualquier contraindicación para someterse a estudios de resonancia magnética como

  • Antecedentes de un marcapasos cardíaco o cables de marcapasos
  • Partículas metálicas en el cuerpo.
  • Clips vasculares en la cabeza
  • Válvulas cardíacas protésicas
  • Claustrofobia
• Exposición a la radiación que excede las pautas actuales del sitio
• Uso actual de productos de tabaco, incluidos cigarrillos, cigarrillos electrónicos, puros, rapé y tabaco para mascar, o productos de reemplazo de nicotina, como chicles o parches
• Tomar cualquier otro medicamento antiinflamatorio o inmunomodulador, excepto los AINE de venta libre.
• No quiere o no puede interrumpir el uso de benzodiazepinas (que no sean lorazepam, clonazepam o zolpidem) durante un día antes de la exploración