Una prova di Tocilizumab nei soggetti SLA (TCZALS-001)
Uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo di Tocilizumab in soggetti affetti da SLA
Questo studio di ricerca è stato condotto per scoprire se il tocilizumab, noto anche come Actemra™, può aiutare con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Gli investigatori vogliono anche scoprire se il tocilizumab è sicuro da assumere senza causare troppi effetti collaterali.
Attualmente la SLA non ha cura e 2 trattamenti modestamente efficaci per rallentare la progressione della malattia. Sebbene non sia la causa iniziale della SLA, il sistema immunitario svolge un ruolo nella morte dei motoneuroni. Le cellule immunitarie che partecipano a questo processo sono stimolate da una sostanza chiamata interleuchina-6 (IL-6) il cui effetto è bloccato dal tocilizumab e quindi può rallentare la morte dei motoneuroni e rallentare la malattia.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 16 settimane che valuta la sicurezza e la tollerabilità di tocilizumab nei soggetti con SLA.
L'obiettivo principale dello studio è determinare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione endovenosa di 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane rispetto al placebo endovenoso abbinato somministrato ogni 4 settimane per un periodo di 8 settimane.
Gli obiettivi secondari dello studio sono descrivere l'espressione di geni pro-infiammatori nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) di pazienti affetti da SLA sporadica, valutare la capacità di tocilizumab di ridurre l'espressione di geni pro-infiammatori nelle PBMC e citochine nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con SLA sporadica e per valutare la penetrazione CSF di tocilizumab. L'assorbimento medio del recettore periferico delle benzodiazepine 28 (PBR28) sarà misurato nelle cortecce motorie come regioni di interesse (ROI) e sarà confrontato tra pre e post-dose, per i soggetti del Massachusetts General Hospital (MGH).
Parteciperanno allo studio circa 5 centri del Northeast ALS Consortium (NEALS) negli Stati Uniti. Ventiquattro soggetti saranno randomizzati nello studio.
Questo studio sarà condotto in soggetti che soddisfano i criteri El Escorial di criteri probabili, probabili, probabili o definiti supportati dal laboratorio per una diagnosi di SLA. Allo screening, i soggetti idonei devono avere almeno 18 anni, devono avere una capacità vitale lenta (SVC) ≥ 40% della capacità prevista per età, altezza e sesso (e secondo l'opinione dello sperimentatore è in grado di rispettare e completare il prova) e deve fornire il consenso informato scritto prima dello screening. I soggetti con una dose stabile di riluzolo e quelli che non assumono riluzolo e le donne in età fertile allo screening sono idonei per l'inclusione purché soddisfino specifici requisiti del protocollo. I criteri dettagliati sono descritti nel corpo del protocollo.
I soggetti che partecipano alla parte dello studio relativa alla risonanza magnetica - tomografia a emissione di positroni (MRI-PET) (solo MGH) devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi. Affinità elevata o mista per legare la proteina traslocatrice (TSPO) (Ala/Ala o Ala/Thr ,) Punteggio della scala del carico del motoneurone superiore (UMNB) ≥25 (su 45) alla visita di screening.
e avere la capacità di sottoporsi in sicurezza a scansioni MRI-PET basate sull'opinione dell'investigatore del sito.
I soggetti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 2: 1 a tocilizumab per via endovenosa 8 mg / kg o placebo corrispondente ogni 4 settimane per un periodo di 8 settimane.
Questo protocollo di studio di ricerca consente al soggetto di ricevere fino a 3 infusioni di Tocilizumab. Anche se il trattamento si dimostrasse di beneficio, al soggetto non potranno essere somministrate ulteriori infusioni di Tocilizumab oltre a quelle consentite nel protocollo durante la partecipazione a questo studio.
I soggetti rimarranno in trattamento randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco fino alla settimana 8 visita. Ogni soggetto randomizzato avrà anche una visita di follow-up alla settimana 12 e una visita di fine studio alla settimana 16 per valutare gli eventi avversi (AE), i cambiamenti nei farmaci concomitanti, per somministrare la scala di valutazione funzionale ALS (ALSFRS-R) e selezionati procedure di studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85013
- Barrow Neurological Institute
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Stati Uniti, 66160
- University of Kansas Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Stati Uniti, 27157
- Wake Forest University School of Medicine
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Stati Uniti, 17033
- Penn State College of Medicine Milton S. Hershey Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Partecipanti con SLA (criteri El Escorial: possibile, probabile supportato dal laboratorio, probabile o definito)
- In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure di prova.
- Alto profilo infiammatorio dell'espressione genica delle PBMC
- SVC verticale ≥40% del valore previsto per sesso, altezza ed età allo screening e secondo l'opinione dello sperimentatore è in grado di rispettare e completare lo studio.
- Le donne non devono essere in grado di rimanere incinte per la durata dello studio.
- Test del sangue o della pelle della tubercolosi negativo allo screening
- Non assumere riluzolo o con un dosaggio stabile per almeno 30 giorni prima dello screening.
- Soggetti clinicamente in grado di sottoporsi a puntura lombare (LP)
- I soggetti devono accettare di non assumere vaccini vivi attenuati 30 giorni prima dello screening, per tutta la durata della sperimentazione e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio del soggetto
- Accessibilità geografica al sito di studio
Ulteriori criteri di inclusione MRI-PET (solo MGH):
- Affinità elevata o mista per legare la proteina TSPO (Ala/Ala o Ala/Thr) (vedere paragrafo 7.1)
- Punteggio della scala del carico del motoneurone superiore (UMNB) ≥25 (su 45) alla visita di screening.
- In grado di sottoporsi in sicurezza a scansioni MRI-PET basate sull'opinione dell'investigatore del sito.
Criteri di esclusione:
- Precedente uso di Tocilizumab, terapie di deplezione cellulare, agenti alchilanti, irradiazione linfoide totale
- Terapie con cellule staminali
- Dipendenza dalla ventilazione meccanica definita come incapacità di sdraiarsi supini senza di essa, incapacità di dormire senza di essa o uso continuo diurno
- Presenza di tracheostomia allo Screening
- Esposizione a qualsiasi agente antinfiammatorio attualmente in fase di studio per il trattamento di pazienti con SLA (uso off-label o sperimentale) entro 30 giorni prima della visita di screening (gli esempi includono NP001 e Lunasin). I farmaci che non hanno un meccanismo antinfiammatorio, come la mexiletina o la retigabina, sono consentiti se in dose stabile per 30 giorni prima della visita di screening
- Trattamento con un farmaco proibito entro 30 giorni dalla visita di screening
- Trattamento con gamma globulina endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dallo screening
- Presenza di sistema di pacing diaframmatico allo Screening.
- Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva) a meno che non sia correlata alla malattia primaria in esame
- Storia di diverticolite o diverticolite attiva, diverticolosi che richieda trattamento antibiotico, ulcera peptica o perforazione del tratto gastrointestinale (GI) o malattia ulcerosa cronica del tratto gastrointestinale inferiore come il morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbero predisporre alle perforazioni
- Corrente attiva nota o anamnesi di infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o altre infezioni opportunistiche ricorrenti.
- Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
- Presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cliniche: diatesi emorragica o qualsiasi altra condizione clinica che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio maggiore durante LP. Abuso di droghe o alcolismo negli ultimi 12 mesi. Malattia instabile cardiaca, polmonare, renale, epatica, endocrina, ematologica o infettiva attiva, inclusi tumori maligni in corso o pregressi. Malattia reumatica autoimmune, malattia mista del tessuto connettivo, sclerodermia, polimiosite o significativo coinvolgimento sistemico secondario ad artrite reumatoide. Evidenza di malattia maligna attiva, tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti o cancro al seno diagnosticato nei 5 anni precedenti. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana o altro stato di immunodeficienza. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 170 o pressione arteriosa diastolica > 110. Malattia psichiatrica instabile definita come psicosi o depressione maggiore non trattata entro 90 giorni dalla visita di screening
- Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening
- Screening di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina totale > di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), creatinina sierica > 1,6 mg/dL nelle pazienti di sesso femminile e > 1,9 mg/dL nei pazienti di sesso maschile (pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere eleggibili per lo studio se il loro tasso di filtrazione glomerulare (VFG) stimato è >30), emoglobina < 85 g/L, globuli bianchi < 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili di
- Donne incinte o donne che stanno allattando
- Nessuna storia di infezione da varicella o nessuna storia di vaccinazione contro la varicella zoster
- Qualsiasi motivo, a giudizio dello sperimentatore, per cui il paziente potrebbe non essere in grado di rispettare le procedure dello studio, completare lo studio o non essere idoneo alla terapia immunosoppressiva.
Ulteriori criteri di esclusione MR-PET (solo MGH):
Qualsiasi controindicazione a sottoporsi a studi di risonanza magnetica come
- Storia di un pacemaker cardiaco o fili del pacemaker
- Particelle metalliche nel corpo
- Clip vascolari nella testa
- Valvole cardiache protesiche
- Claustrofobia
- Esposizione alle radiazioni che supera le attuali linee guida del sito
- Uso corrente di prodotti del tabacco, comprese sigarette, sigarette elettroniche, sigari, tabacco da fiuto e da masticare o prodotti sostitutivi della nicotina come gomme da masticare o cerotti
- Assunzione di qualsiasi altro farmaco antinfiammatorio o immunomodulante ad eccezione dei FANS da banco
- Riluttanza o impossibilità a interrompere l'uso di benzodiazepine (diverse da Lorazepam, Clonazepam o Zolpidem) per un giorno prima della scansione
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
8 soggetti riceveranno un placebo IV corrispondente ogni 4 settimane per 3 mesi.
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Infusione IV
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Droga attiva
14 soggetti riceveranno 8 mg/kg di tocilizumab EV ogni 4 settimane per 3 mesi.
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Infusione IV
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di pazienti tolleranti al farmaco in studio
Lasso di tempo: 16 settimane
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La tollerabilità sarà valutata in base alla percentuale di partecipanti che rimangono sul farmaco in studio attraverso tutte e 3 le dosi e rimangono nello studio e liberi da eventi avversi potenzialmente correlati al farmaco e dose-limitanti fino alla fine del follow-up.
La sicurezza sarà valutata in base al verificarsi di eventi avversi gravi (SAE), tassi complessivi di eventi avversi (AE), test di laboratorio anormali clinicamente significativi e cambiamenti nei segni vitali.
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16 settimane
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Tassi di mortalità per tutte le cause
Lasso di tempo: 16 settimane
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La sicurezza sarà valutata dal verificarsi di mortalità per tutte le cause.
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16 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di declino della capacità vitale lenta (SVC)
Lasso di tempo: 16 settimane
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L'efficacia sarà valutata dalla variazione del tasso di variazione della SVC misurata dalla variazione della percentuale prevista per mese.
L'SVC è una misura della capacità polmonare che viene riportata come percentuale del valore previsto previsto in base al sesso e all'altezza.
Nei pazienti affetti da SLA, questa misura diminuisce nel tempo a causa della progressiva debolezza dei muscoli respiratori.
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16 settimane
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Riveduta scala di valutazione funzionale della SLA del tasso di declino (ALSFRS-R)
Lasso di tempo: 16 settimane
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L'efficacia sarà valutata dalla variazione media del punteggio totale ALSFRS-R. La scala ALSFRS-R misura le capacità funzionali di un paziente affetto da SLA in più domini come deglutizione, linguaggio, motricità fine e funzioni respiratorie.
Va da un punteggio massimo di 48 per il normale funzionamento a 0 per morte o dipendenza dalla ventilazione meccanica e diminuisce in media di circa 1 punto al mese per un paziente affetto da SLA.
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16 settimane
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Dinamometria palmare Tasso di declino (HHD)
Lasso di tempo: 16 settimane
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L'efficacia sarà valutata dalla variazione del tasso di variazione dei mega-punteggi HHD degli arti superiori e inferiori.
HHD utilizza un sensore di pressione elettronico per misurare la forza dei singoli muscoli in chilogrammi.
Per calcolare i megascore, la media e la deviazione standard di ciascun muscolo o gruppo muscolare, indipendentemente dalla lateralità, saranno calcolate dalla valutazione di base di tutti i partecipanti.
Le stime di forza di ciascun muscolo bilaterale o gruppo muscolare saranno convertite in punteggi Z sottraendo la media pertinente e dividendo per la relativa deviazione standard.
I punteggi Z per tutte le misurazioni degli arti superiori (flessione della spalla, flessione del gomito, estensione del gomito, estensione del polso e prima contrazione interossea dorsale) e tutte le misurazioni degli arti inferiori (flessione dell'anca, flessione del ginocchio, estensione del ginocchio e dorsiflessione della caviglia) saranno mediati per produrre megascore degli arti superiori e inferiori.
Valori più grandi indicano una maggiore forza.
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16 settimane
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Cambiamento nell'espressione genica delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).
Lasso di tempo: 16 settimane
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L'impegno target sarà valutato confrontando il cambiamento di piega PBMC nell'espressione genica delle citochine dal basale alla media della settimana 4-16 dei pazienti con SLA che ricevono il farmaco rispetto al placebo.
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16 settimane
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Cambiamenti nei livelli di citochine nel plasma
Lasso di tempo: 16 settimane
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L'impegno target sarà valutato in base alla variazione media della concentrazione plasmatica di citochine tra le settimane 4 e 16 nei soggetti SLA che ricevono placebo o farmaco attivo.
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16 settimane
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Variazione della concentrazione media di citochine nel liquido cerebrospinale (CSF)
Lasso di tempo: 8 settimane
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L'impegno target sarà valutato dalla variazione media della concentrazione di citochine nel liquido cerebrospinale tra il basale e la settimana 8 nei soggetti SLA che ricevono placebo o farmaco attivo.
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8 settimane
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Variazione delle concentrazioni del recettore solubile dell'interleuchina-6 (sIL-6) nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: 8 settimane
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L'impegno target sarà valutato confrontando la variazione media delle concentrazioni del recettore sIL-6 nel CSF (ng/mL) tra il basale e la settimana 8 del placebo e dei gruppi di farmaci attivi.
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8 settimane
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Tomografia a emissione di positroni (PET) del recettore periferico delle benzodiazepine 28 (PBR28)
Lasso di tempo: 8 settimane
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Misurare gli effetti di tocilizumab sulla riduzione dell'attivazione gliale misurata mediante PBR28 PET in un sottogruppo di partecipanti allo studio.
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8 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Shafeeq Ladha, MD, Barrow Neurological Institute
Pubblicazioni e link utili
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2015TCZALS-001
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