Une étude comparant l'idasanutlin avec la cytarabine à la cytarabine plus le placebo chez des participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire (MIRROS)

• RG7388

La survie globale de la population de la protéine tumorale P53 de type sauvage (TP53 WT) a été comparée chez les participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire (R/R) qui avaient été randomisés pour recevoir l'idasanutline en association avec la cytarabine par rapport à ceux qui avaient été randomisés pour recevoir la cytarabine et placebo.

L'étude a été interrompue en raison de sa futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Le taux de réponse complète à la fin de l'induction dans la population TP53 WT a été comparé chez les participants qui avaient été randomisés pour recevoir l'idasanutline en association avec la cytarabine par rapport à ceux qui avaient été randomisés pour recevoir la cytarabine et un placebo.

La conception a suivi un cadre de test statistique hiérarchique.

La survie sans événement (EFS) est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la première éventualité : échec du traitement (échec de l'obtention d'une RC, défini comme le jour de l'évaluation de la réponse finale), rechute de la RC ou décès quelle qu'en soit la cause. L'étude a été interrompue en raison de sa futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

La conception a suivi un cadre de test statistique hiérarchique.

Le taux de rémission globale (rémission complète, rémission complète avec récupération hématologique incomplète, rémission complète avec récupération incomplète de la numération plaquettaire) à la fin de l'induction dans la population TP53 WT a été comparé chez les participants qui avaient été randomisés pour recevoir l'idasanutline en association avec la cytarabine par rapport à ceux qui avait été randomisé pour recevoir de la cytarabine et un placebo.

La conception a suivi un cadre de test statistique hiérarchique.

Le DOR est défini pour les patients obtenant une rémission complète et correspond au temps écoulé entre la rémission clinique et la rechute ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. Pour les patients ne présentant aucun de ces événements avant le moment de l'analyse, le DOR est censuré à la date de la dernière évaluation de la réponse du patient.

Les limites supérieures de la médiane ont été fixées à 999 car elles n'ont pas été atteintes et, par conséquent, elles étaient non évaluables (NE) et le champ est uniquement numérique. L'étude a été interrompue en raison de sa futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Les paramètres de laboratoire pour la biochimie sanguine seront mesurés et comparés à une gamme de référence standard. Les valeurs en dehors de la plage de référence standard sont considérées comme des anomalies. Un résultat de test de laboratoire sera signalé comme un événement indésirable s'il répond à l'un des critères suivants : s'il est accompagné de symptômes cliniques ; entraîne une modification du traitement de l'étude ou une intervention médicale ; ou est cliniquement significatif selon le jugement de l'investigateur.

Pour chaque patient, la ligne de base est la dernière observation avant le début du médicament à l'étude. Pour chaque test de laboratoire, les patients avec au moins 1 évaluation post-baseline sont inclus dans l'analyse. Pour chaque cellule, le dénominateur est le nombre de patients présentant au départ un grade NCI-CTCAE de 0 à 2 dans la direction spécifiée de l'anomalie, ou de grade 1 à 4 dans la direction opposée de l'anomalie.

Les paramètres de laboratoire pour l'hématologie seront mesurés et comparés à une gamme de référence standard. Les valeurs en dehors de la plage de référence standard sont considérées comme des anomalies. Un résultat de test de laboratoire sera signalé comme un événement indésirable s'il répond à l'un des critères suivants : s'il est accompagné de symptômes cliniques ; entraîne une modification du traitement de l'étude ou une intervention médicale ; ou est cliniquement significatif selon le jugement de l'investigateur.

Pour chaque patient, la ligne de base est la dernière observation avant le début du médicament à l'étude. Pour chaque test de laboratoire, les patients avec au moins 1 évaluation post-baseline sont inclus dans l'analyse. Pour chaque cellule, le dénominateur est le nombre de patients présentant au départ un grade NCI-CTCAE de 0 à 2 dans la direction spécifiée de l'anomalie, ou de grade 1 à 4 dans la direction opposée de l'anomalie.

Les signes vitaux ont été mesurés avant la perfusion alors que le participant était en position assise. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Les signes vitaux ont été mesurés avant la perfusion alors que le participant était en position assise. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Les signes vitaux ont été mesurés avant la perfusion alors que le participant était en position assise. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Les signes vitaux ont été mesurés avant la perfusion alors que le participant était en position assise. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Les signes vitaux ont été mesurés avant la perfusion alors que le participant était en position assise. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Des ECG simples à 12 dérivations ont été obtenus à l'aide d'un appareil ECG qui calcule automatiquement la fréquence cardiaque et mesure les intervalles PR, QRS, QT et QTc. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

Des ECG simples à 12 dérivations ont été obtenus à l'aide d'un appareil ECG qui calcule automatiquement la fréquence cardiaque et mesure les intervalles PR, QRS, QT et QTc. La valeur de référence lors de la visite et le changement par rapport à la valeur de référence à chaque point de temps sont rapportés. Le changement par rapport à la valeur initiale a été calculé en soustrayant la valeur post-inclusion de la valeur initiale.

L'étude a été interrompue pour cause de futilité, n'a donc pas atteint la fin prévue de l'étude.

La clairance apparente (CL/F) d'Idasanutlin était prévue dans le cadre des analyses pharmacocinétiques. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été interrompue prématurément par la décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées. risques de l'idasanutline dans la population de LAM récidivante ou réfractaire. Le CL/F prévu n'a pas été dérivé des données de résultat et n'a pas été rapporté.

Le volume de distribution apparent (Vd/F) d'Idasanutlin a été planifié dans le cadre des analyses pharmacocinétiques. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

La concentration maximale observée (Cmax) d'Idasanutlin a été planifiée dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

La concentration à l'état d'équilibre (Ctrough) d'Idasanutlin était prévue dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) pendant un intervalle de dosage (ASCtau) d'Idasanutlin a été planifiée dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été interrompue prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

L'ASC du temps zéro à 24 heures après la dose (ASC0-24) d'Idasanutlin a été planifiée dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

La demi-vie (t 1/2) d'Idasanutlin a été planifiée dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

La clairance totale (CL) de la cytarabine a été planifiée dans le cadre des analyses pharmacocinétiques. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.

Le volume de distribution (Vd) de la cytarabine a été planifié dans le cadre des analyses PK. Le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter l'étude pour futilité en raison d'un manque de bénéfice de la SG en raison d'un rapport de risque (HR) supérieur à 1. Le profil bénéfice-risque de l'idasanutlin associé à 1 g/m2 de cytarabine dans la LAM R/R en forme n'était pas positif, car le bénéfice marginal observé ne l'emporte pas sur les risques de l'idasanutlin dans la population de LAM en rechute ou réfractaire.

Par conséquent, l'étude a été arrêtée prématurément par décision du promoteur et les données de résultat n'ont pas été dérivées.