En studie av Idasanutlin med Cytarabin kontra Cytarabin Plus Placebo hos deltagare med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi (AML) (MIRROS)

• RG7388

P53 tumörprotein vildtyp (TP53 WT) populationens totala överlevnad jämfördes hos deltagare med recidiverande eller refraktär (R/R) akut myeloid leukemi (AML) som hade randomiserats till idasanutlin i kombination med cytarabin jämfört med de som hade randomiserats till cytarabin och placebo.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Graden av fullständigt svar vid slutet av induktionen i TP53 WT-populationen jämfördes hos deltagare som hade randomiserats till idasanutlin i kombination med cytarabin jämfört med de som hade randomiserats till cytarabin och placebo.

Designen följde en hierarkisk statistisk testram.

Event Free Survival (EFS) definieras som tiden från datumet för randomiseringen till det som inträffar först: behandlingsmisslyckande (misslyckande att uppnå CR, satt som dag för slutlig responsbedömning), återfall från CR eller död av någon orsak. Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Designen följde en hierarkisk statistisk testram.

Graden av total remission (fullständig remission, fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning, fullständig remission med ofullständig återhämtning av trombocytantal) vid slutet av induktionen i TP53 WT-populationen jämfördes hos deltagare som hade randomiserats till idasanutlin i kombination med cytarabin jämfört med de som hade randomiserats till cytarabin och placebo.

Designen följde en hierarkisk statistisk testram.

DOR definieras för patienter som uppnår fullständig remission och är tiden från klinisk remission till återfall eller död av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först. För patienter med ingen av dessa händelser före analystillfället censureras DOR vid datumet för patientens senaste svarsbedömning.

De övre mediangränserna sattes till 999 eftersom de inte nåddes och därför var de inte utvärderbara (NE) och fältet är endast numeriskt. Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Laboratorieparametrar för blodbiokemi kommer att mätas och jämföras med ett standardreferensintervall. Värden utanför standardreferensintervallet anses vara abnormiteter. Ett laboratorietestresultat kommer att rapporteras som en negativ händelse om det uppfyller något av följande kriterier: åtföljs av kliniska symtom; resulterar i en förändring av studiebehandlingen eller en medicinsk intervention; eller är kliniskt signifikant enligt utredarens bedömning.

För varje patient är baslinjen den sista observationen före start av studieläkemedlet. För varje laboratorietest ingår patienter med minst 1 post-baseline-bedömning i analysen. För varje cell är nämnaren antalet patienter med baslinje NCI-CTCAE Grad 0-2 i den angivna riktningen av abnormitet, eller Grad 1-4 i motsatt riktning av abnormitet.

Laboratorieparametrar för hematologi kommer att mätas och jämföras med ett standardreferensintervall. Värden utanför standardreferensintervallet anses vara abnormiteter. Ett laboratorietestresultat kommer att rapporteras som en negativ händelse om det uppfyller något av följande kriterier: åtföljs av kliniska symtom; resulterar i en förändring av studiebehandlingen eller en medicinsk intervention; eller är kliniskt signifikant enligt utredarens bedömning.

För varje patient är baslinjen den sista observationen före start av studieläkemedlet. För varje laboratorietest ingår patienter med minst 1 post-baseline-bedömning i analysen. För varje cell är nämnaren antalet patienter med baslinje NCI-CTCAE Grad 0-2 i den angivna riktningen av abnormitet, eller Grad 1-4 i motsatt riktning av abnormitet.

Vitala tecken mättes före infusionen medan deltagaren satt i sittande läge. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Vitala tecken mättes före infusionen medan deltagaren satt i sittande läge. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Vitala tecken mättes före infusionen medan deltagaren satt i sittande läge. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Vitala tecken mättes före infusionen medan deltagaren satt i sittande läge. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Vitala tecken mättes före infusionen medan deltagaren satt i sittande läge. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Enstaka 12-avlednings-EKG erhölls med en EKG-maskin som automatiskt beräknar hjärtfrekvensen och mäter PR-, QRS-, QT- och QTc-intervall. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Enstaka 12-avlednings-EKG erhölls med en EKG-maskin som automatiskt beräknar hjärtfrekvensen och mäter PR-, QRS-, QT- och QTc-intervall. Baslinjevärdet vid besöket och förändringen från baslinjevärdet vid varje tidpunkt rapporteras. Förändringen från baslinjevärdet beräknades genom att subtrahera post-baslinjevärdet från baslinjevärdet.

Studien avslutades på grund av meningslöshet och nådde därför inte det planerade slutet av studien.

Synbar clearance (CL/F) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härleddes inte. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginalnyttan inte uppväger risker för idasanutlin hos patienter med återfall eller refraktär AML. Den planerade CL/F härleddes inte för resultatdata och rapporterades inte.

Skenbar distributionsvolym (Vd/F) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Maximal koncentration observerad (Cmax) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Steady-State Concentration (Ctrough) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Area Under the Concentration-Time Curve (AUC) Under One Dosing Interval (AUCtau) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

AUC från tid noll till 24 timmar efter dos (AUC0-24) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Half-Life (t 1/2) av Idasanutlin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Total clearance (CL) av Cytarabin planerades som en del av farmakokinetikanalyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.

Distributionsvolymen (Vd) av Cytarabin planerades som en del av PK-analyserna. Den oberoende dataövervakningskommittén rekommenderade att studien skulle stoppas för meningslöshet på grund av bristande OS-nytta på grund av att Hazard Ratio (HR) är större än 1. Nytto-riskprofilen för idasanutlin kombinerat med 1 g/m2 cytarabin vid passform R/R AML var inte positiv, eftersom den observerade marginella fördelen inte uppväger riskerna med idasanutlin i den recidiverande eller refraktära AML-populationen.

Därför avslutades studien i förtid av sponsorns beslut och resultatdata härrörde inte.