En studie av Idasanutlin med Cytarabin versus Cytarabin Plus Placebo hos deltakere med tilbakefall eller refraktær akutt myeloid leukemi (AML) (MIRROS)

• RG7388

P53 tumorprotein villtype (TP53 WT) populasjonens samlede overlevelse ble sammenlignet hos deltakere med residiverende eller refraktær (R/R) akutt myeloid leukemi (AML) som hadde blitt randomisert til idasanutlin i kombinasjon med cytarabin versus de som hadde blitt randomisert til cytarabin og placebo.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Frekvensen for fullstendig respons ved slutten av induksjonen i TP53 WT-populasjonen ble sammenlignet hos deltakere som hadde blitt randomisert til idasanutlin i kombinasjon med cytarabin versus de som hadde blitt randomisert til cytarabin og placebo.

Designet fulgte et hierarkisk statistisk testrammeverk.

Event Free Survival (EFS) er definert som tiden fra randomiseringsdatoen til det som inntreffer først: behandlingssvikt (unnlatelse av å oppnå CR, satt som dag for endelig responsvurdering), tilbakefall fra CR eller død uansett årsak. Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Designet fulgte et hierarkisk statistisk testrammeverk.

Frekvensen av total remisjon (fullstendig remisjon, fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning, fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting) ved slutten av induksjonen i TP53 WT-populasjonen ble sammenlignet hos deltakere som hadde blitt randomisert til idasanutlin i kombinasjon med cytarabin versus de som hadde blitt randomisert til cytarabin og placebo.

Designet fulgte et hierarkisk statistisk testrammeverk.

DOR er definert for pasienter som oppnår fullstendig remisjon og er tiden fra klinisk remisjon til tilbakefall eller død uansett årsak, avhengig av hva som inntreffer først. For pasienter med ingen av disse hendelsene før analysetidspunktet, sensureres DOR på datoen for pasientens siste responsvurdering.

Median øvre grenser ble satt til 999 fordi de ikke ble nådd, og derfor var den ikke evaluerbar (NE) og feltet er kun numerisk. Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Laboratorieparametre for blodbiokjemi vil bli målt og sammenlignet med et standard referanseområde. Verdier utenfor standard referanseområde anses som unormale. Et laboratorietestresultat vil bli rapportert som en uønsket hendelse hvis det oppfyller noen av følgende kriterier: er ledsaget av kliniske symptomer; resulterer i en endring i studiebehandling eller en medisinsk intervensjon; eller er klinisk signifikant etter etterforskerens vurdering.

For hver pasient er baseline den siste observasjonen før oppstart av studiemedikamentet. For hver laboratorietest er pasienter med minst 1 post-baseline vurdering inkludert i analysen. For hver celle er nevneren antall pasienter med baseline NCI-CTCAE grad 0-2 i spesifisert retning av abnormitet, eller grad 1-4 i motsatt retning av abnormitet.

Laboratorieparametre for hematologi vil bli målt og sammenlignet med et standard referanseområde. Verdier utenfor standard referanseområde anses som unormale. Et laboratorietestresultat vil bli rapportert som en uønsket hendelse hvis det oppfyller noen av følgende kriterier: er ledsaget av kliniske symptomer; resulterer i en endring i studiebehandling eller en medisinsk intervensjon; eller er klinisk signifikant etter etterforskerens vurdering.

For hver pasient er baseline den siste observasjonen før oppstart av studiemedikamentet. For hver laboratorietest er pasienter med minst 1 post-baseline vurdering inkludert i analysen. For hver celle er nevneren antall pasienter med baseline NCI-CTCAE grad 0-2 i spesifisert retning av abnormitet, eller grad 1-4 i motsatt retning av abnormitet.

Vitale tegn ble målt før infusjonen mens deltakeren var i sittende stilling. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Vitale tegn ble målt før infusjonen mens deltakeren var i sittende stilling. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Vitale tegn ble målt før infusjonen mens deltakeren var i sittende stilling. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Vitale tegn ble målt før infusjonen mens deltakeren var i sittende stilling. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Vitale tegn ble målt før infusjonen mens deltakeren var i sittende stilling. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Enkelt 12-avlednings-EKG ble tatt ved hjelp av en EKG-maskin som automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR-, QRS-, QT- og QTc-intervaller. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Enkelt 12-avlednings-EKG ble tatt ved hjelp av en EKG-maskin som automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR-, QRS-, QT- og QTc-intervaller. Grunnlinjeverdien ved besøk og endringen fra grunnlinjeverdien på hvert tidspunkt rapporteres. Endringen fra baseline-verdien ble beregnet ved å trekke post-baseline-verdien fra baseline-verdien.

Studien ble avsluttet på grunn av nytteløshet, og nådde derfor ikke den planlagte slutten av studien.

Tilsynelatende clearance (CL/F) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet. Nytte-risiko-profilen for idasanutlin kombinert med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risiko for idasanutlin i residiverende eller refraktær AML-populasjon. Den planlagte CL/F utledet ikke for resultatdataene og ble ikke rapportert.

Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd/F) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på mangel på OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.

Maksimal konsentrasjon observert (Cmax) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene kom ikke.

Steady-State Concentration (Ctrough) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.

Area Under the Concentration-Time Curve (AUC) Under One Dosing Interval (AUCtau) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene kom ikke.

AUC fra tid null til 24 timer etter dose (AUC0-24) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.

Half-Life (t 1/2) av Idasanutlin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.

Total clearance (CL) av Cytarabin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.

Distribusjonsvolumet (Vd) av Cytarabin ble planlagt som en del av PK-analysene. Den uavhengige dataovervåkingskomiteen anbefalte å stoppe studien for nytteløshet basert på manglende OS-fordel på grunn av at Hazard Ratio (HR) er større enn 1. Nytte-risiko-profilen til idasanutlin kombinert med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerte marginale fordelen ikke oppveier risikoen ved idasanutlin i residiv- eller refraktær AML-populasjonen.

Derfor ble studien avsluttet for tidlig av sponsorens beslutning, og resultatdataene ble ikke utledet.