En undersøgelse af Idasanutlin med Cytarabin versus Cytarabin Plus Placebo hos deltagere med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML) (MIRROS)

• RG7388

P53 tumorprotein vildtype (TP53 WT) populations samlede overlevelse blev sammenlignet hos deltagere med recidiverende eller refraktær (R/R) akut myeloid leukæmi (AML), som var blevet randomiseret til idasanutlin i kombination med cytarabin versus dem, der var blevet randomiseret til cytarabin og placebo.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Frekvensen af ​​fuldstændig respons ved afslutningen af ​​induktionen i TP53 WT-populationen blev sammenlignet hos deltagere, der var blevet randomiseret til idasanutlin i kombination med cytarabin versus dem, der var blevet randomiseret til cytarabin og placebo.

Designet fulgte en hierarkisk statistisk testramme.

Event Free Survival (EFS) er defineret som tiden fra randomiseringsdatoen til det, der indtræffer først: behandlingssvigt (manglende opnåelse af CR, sat som dag for endelig responsvurdering), tilbagefald fra CR eller død af enhver årsag. Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Designet fulgte en hierarkisk statistisk testramme.

Hyppigheden af ​​samlet remission (komplet remission, fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk genopretning, fuldstændig remission med ufuldstændig genopretning af blodpladetal) ved afslutningen af ​​induktion i TP53 WT-populationen blev sammenlignet hos deltagere, der var blevet randomiseret til idasanutlin i kombination med cytarabin versus dem, der var blevet randomiseret til cytarabin og placebo.

Designet fulgte en hierarkisk statistisk testramme.

DOR er defineret for patienter, der opnår fuldstændig remission og er tiden fra klinisk remission til tilbagefald eller død af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først. For patienter med ingen af ​​disse hændelser før analysetidspunktet, censureres DOR på datoen for patientens sidste responsvurdering.

Median øvre grænser blev sat til 999, fordi de ikke blev nået, og derfor var den ikke evaluerbar (NE), og feltet er kun numerisk. Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Laboratorieparametre for blodbiokemi vil blive målt og sammenlignet med et standardreferenceområde. Værdier uden for standardreferenceområdet betragtes som abnormiteter. Et laboratorietestresultat vil blive rapporteret som en uønsket hændelse, hvis det opfylder et af følgende kriterier: er ledsaget af kliniske symptomer; resulterer i en ændring i undersøgelsesbehandling eller en medicinsk intervention; eller er klinisk signifikant efter investigatorens vurdering.

For hver patient er baseline den sidste observation før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. For hver laboratorietest er patienter med mindst 1 post-baseline vurdering inkluderet i analysen. For hver celle er nævneren antallet af patienter med baseline NCI-CTCAE Grade 0-2 i den specificerede retning af abnormitet, eller Grade 1-4 i den modsatte retning af abnormitet.

Laboratorieparametre for hæmatologi vil blive målt og sammenlignet med et standardreferenceområde. Værdier uden for standardreferenceområdet betragtes som abnormiteter. Et laboratorietestresultat vil blive rapporteret som en uønsket hændelse, hvis det opfylder et af følgende kriterier: er ledsaget af kliniske symptomer; resulterer i en ændring i undersøgelsesbehandling eller en medicinsk intervention; eller er klinisk signifikant efter investigatorens vurdering.

For hver patient er baseline den sidste observation før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. For hver laboratorietest er patienter med mindst 1 post-baseline vurdering inkluderet i analysen. For hver celle er nævneren antallet af patienter med baseline NCI-CTCAE Grade 0-2 i den specificerede retning af abnormitet, eller Grade 1-4 i den modsatte retning af abnormitet.

Vitale tegn blev målt før infusionen, mens deltageren sad i en siddende stilling. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Vitale tegn blev målt før infusionen, mens deltageren sad i en siddende stilling. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Vitale tegn blev målt før infusionen, mens deltageren sad i en siddende stilling. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Vitale tegn blev målt før infusionen, mens deltageren sad i en siddende stilling. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Vitale tegn blev målt før infusionen, mens deltageren sad i en siddende stilling. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Enkelte 12-aflednings-EKG'er blev opnået ved hjælp af en EKG-maskine, der automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR-, QRS-, QT- og QTc-intervaller. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Enkelte 12-aflednings-EKG'er blev opnået ved hjælp af en EKG-maskine, der automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR-, QRS-, QT- og QTc-intervaller. Basisværdien ved besøg og ændringen fra basisværdien på hvert tidspunkt rapporteres. Ændringen fra basislinjeværdien blev beregnet ved at trække post-baselineværdien fra basislinjeværdien.

Undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, og nåede derfor ikke den planlagte afslutning af undersøgelsen.

Tilsyneladende clearance (CL/F) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet for tidligt af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risici for idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population. Den planlagte CL/F udledte ikke for resultatdataene og blev ikke rapporteret.

Tilsyneladende distributionsvolumen (Vd/F) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Den maksimale observerede koncentration (Cmax) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Steady-State Concentration (Ctrough) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1 g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Areal under koncentration-tidskurven (AUC) under ét doseringsinterval (AUCtau) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

AUC fra tid nul til 24 timer efter dosis (AUC0-24) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Half-Life (t 1/2) af Idasanutlin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Den totale clearance (CL) af Cytarabin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.

Distributionsvolumenet (Vd) af Cytarabin var planlagt som en del af PK-analyserne. Den uafhængige dataovervågningskomité anbefalede at stoppe undersøgelsen for nytteløshed baseret på manglende OS-fordel på grund af, at Hazard Ratio (HR) er større end 1. Benefit-risk-profilen for idasanutlin kombineret med 1g/m2 cytarabin i fit R/R AML var ikke positiv, da den observerede marginale fordel ikke opvejer risiciene ved idasanutlin i den recidiverende eller refraktære AML-population.

Derfor blev undersøgelsen afsluttet før tid af sponsorens beslutning, og resultatdataene udledte ikke.